初發2型糖尿病患者腹內脂肪與早期腎病的相關性研究

許瑤 譚擎纓 胡天曉 姚佳琦 王秀景 王靜

2 型糖尿病（T2DM）是一種常見的代謝性疾病，其發病率逐年升高。糖尿病腎病（DN）是DM 常見的慢性血管并發癥和死亡原因之一，在所有需要透析治療的終末期腎病（ESRD）患者中，糖尿病腎病占50%，同時糖尿病腎病也是中國ESRD 的第二大病因［1］。因此，早發現、早治療DN 可降低ESRD 發生率及DM 患者的死亡率。尿白蛋白肌酐比值（UACR）是一種操作簡單的檢測尿蛋白的方法，能敏感反映早期DM 腎損害，為早期發現DN 提供依據。由于我國腹型肥胖人數的急劇增加，腹型肥胖與DN 間的相關性也受到越來越多的關注。近年來，較多研究通過采用腰圍、體重指數（BMI）等方式證實，腹型肥胖與DN 的進展存在相關關系。本文探討T2DM 患者腹內脂肪與腎病的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012 年5 月至2016 年8 月本院內分泌科就診的初發T2DM 患者，均符合1999年WHO 糖尿病診斷標準。排除急慢性腎病患者、UACR ≥300mg/gCr、肝腎功能異常者；妊娠或哺乳期婦女；伴DM 急性并發癥；合并其他影響血糖或腎臟功能的內分泌疾病；伴有惡性腫瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病；注射胰島素治療者；口服影響血糖或腎臟功能的藥物者。根據UACR 水平分為非DN 組（UACR＜30mg/gCr） 和 早 期DN 組（30mg/gCr ≤UACR＜300mg/gCr）。

1.2 方法 （1）病史采集：收集記錄患者性別、年齡、病程、體重、身高、腰圍、臀圍、血壓，計算BMI、腰圍臀圍比值（WHR）、腰圍身高比值（WHtR）。（2）實驗室檢查：采集肘靜脈血10ml，測血糖、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、游離脂肪酸（FFA）、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶（GPT）、胰島素等指標；采血測定糖化血紅蛋白（HbAlc）；收集尿液測定UACR。（3）胰島素抵抗指數（HOMA-IR）計算：HOMA-IR=空腹胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。（4）腹內脂肪面積（VFA）測定：采用美國GE Discovery CT750 HD 型CT 機，掃描條件為120kV，自動毫安，旋轉時間0.6s，掃描層厚1.25mm，患者取仰臥位，吸氣后屏氣掃描臍部上下5cm，選定脂肪組織CT 值范圍-250～-50Hu，通過軟件計算，測得VFA，記錄以dm2為單位，精確到小數點后2 位。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計學軟件。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxonm 秩和檢驗；計數資料用n（%）表示，兩組間比較用卡方檢驗；UACR、VFA 分別行Pearson 相關性分析或Spearman秩相關和多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期DN 組與非DN 組一般資料比較 668 例T2DM 患者中，197 例患者伴有早期DN，占29.4%。早期DN 組SBP、DBP、HbAlc、HOMA-IR、BMI、腰圍、WHR、WHtR、VFA、TC、TG、FFA、LDL-C 均高于非DN 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；早期DN 組與非DN 組間性別、年齡、病程、GPT、HDL-C 差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 早期DN組與非DN組一般資料的比較（±s）

表1 早期DN組與非DN組一般資料的比較（±s）

注：與非DN組比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 性別(男/女) 年齡(歲) 病程(月) SBP(mmHg) DBP(mmHg) GPT(U/L)非DN組 471(333/138) 54.90±11.58 88.06±75.69 134.27±17.61 84.54±9.63 35.41±27.83早期DN組 197(134/63) 53.68±10.00 80.56±68.03 128.74±15.91# 81.94±10.74# 31.60±27.30續表BMI(kg/m2) 腰圍(cm) WHR WHtR VFA(dm2) HbAlc(%)非DN組 25.46±3.11 91.20±8.24 0.96±0.06 0.55±0.05 1.63±0.57 8.77±2.21早期DN組 24.59±3.24# 87.98±9.20# 0.95±0.19# 0.53±0.06# 1.40±0.43# 7.98±1.97#續表TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) FFA(mmol/L) HOMA-IR非DN組 25.46±3.11 2.85±2.67 1.19±0.28 2.88±0.89 0.64±0.18 3.33±2.81早期DN組 4.69±1.06# 2.27±2.33# 1.18±0.27 2.58±0.73# 0.62±0.21* 2.52±1.84#

2.2 UACR 影響因素的相關性與回歸性分析 相關性分析發現，UACR 與VFA、TC、TG、LDL-C、FFA、年齡、SBP、DBP、HbAlc、HOMA-IR 均存在正性相關關系（P＜0.05），與病程、HDL-C 無明顯相關性（P＞0.05）見表2。

表2 UACR影響因素的相關性

2.3 UACR 的多元線性回歸分析 結果顯示：VFA、LDL-C、收縮壓、HbAlc、HOMA-IR 是UACR 的影響因素（均P＜0.05），且VFA 每增加1dm2，UACR 增加9.351mg/gCr，見表3。

表3 UACR多元線性回歸分析

2.4 VFA 影響因素的相關性與回歸性分析 相關性分析發現，VFA 與UACR、TC、TG、LDL-C、FFA、收縮壓、舒張壓、HOMA-IR 均存在正相關（P＜0.05）；與HDL-C 存在負性相關（P＜0.05）；與年齡、病程、HbAlc 無明顯相關性（P＞0.05）（見表4）。

表4 VFA影響因素的相關性

2.5 VFA 的多元線性回歸分析 進一步進行多元線性逐步回歸分析（年齡、病程、HbAlc 與UACR 不相關不納入本回歸分析），結果發現VFA 增加是UACR、性別、收縮壓、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR 增加的影響因素（均P＜0.05），見表5。

表5 VFA多元線性回歸分析

3 討論

DN 在T2DM 患者中的嚴重性僅次于心腦血管疾病。Zhang 等［2］研究發現，中國DM 患者中，約有21.3%伴有DN，其中有60.5%DN 患者腎功能尚在正常范圍內但伴有微量白蛋白尿。因此，為延緩DN 的發展、減少DN 的病死率，早期發現、干預DN 有重要意義。早期DN 主要臨床表現之一為微量蛋白尿，同時也是評價DN 活動、促進腎小球硬化的獨立危險因素［3］。自2002 年起UACR 已被美國腎臟病基金會推薦用以替代24h 尿液收集來估算尿白蛋白排泄量。本資料顯示：VFA 與UACR 存在相關關系，且VFA是UACR 的獨立危險因素，分析其機制可能為：（1）高血壓：腹型肥胖者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂會導致焦慮、抑郁狀態引起血壓升高［4］。隨著肥胖程度的增加，體內脂肪細胞分泌的血管緊張素原也增加，進一步激活RAS 引起高血壓［5］。體內脂肪細胞可分解出大量FFA，一些脂肪細胞因子也可使FFA 升高，沉積在組織中，使血管平滑肌鈉泵和鈣泵活性降低，對縮血管物質的反應增強，舒血管物質減少，導致血管收縮；同時升高的FFA 也可導致壓力感受器損害，促使血壓升高［6］。血壓升高使T2DM 患者腎素-血管緊張素系統（RAS）興奮性增加，影響血流動力學，加重腎臟病變［7］。本資料顯示，收縮壓與VFA、UACR 均存在相關性。提示VFA 可能通過升高收縮壓導致微量蛋白尿的增加。（2）胰島素抵抗、LDL-C：腹內脂肪細胞的脂肪分解率較高，會產生大量的FFA，抑制胰島素的降解，進而產生高胰島素血癥［8］。腹型肥胖患者也可能通過抑制脂肪組織中的調節因子，增強促炎細胞因子的表達和分泌，引起體內慢性炎癥，進而引發胰島素抵抗［9-10］。胰島素敏感性下降可使LDL-C 經受體通路代謝受阻，血LDL-C 水平升高［11］。肥胖患者VFA 異常堆積時，可引起TG、LDL-C 升高，HDL-C 降低，而與BMI 無相關性［12］。這進一步表明，用腹部CT 測量VFA 較BMI 更有意義。胰島素抵抗是代謝綜合征發病的中心環節，其不僅是T2DM 危險因素，也是導致腎損傷的獨立危險因素。其可能的機制為：①過量的胰島素可直接作用于腎臟出球小動脈，引起出球小動脈收縮，導致腎小球高濾過、高灌注［13］。②高胰島素血癥通過激活一系列信號轉導通路或慢性炎癥反應，刺激內皮細胞產生NO 增多，誘發血管擴張，損傷入球動脈肌原性自身調節功能，導致腎小球跨膜壓增高和高濾過形成，引起蛋白尿［14］。③高胰島素血癥也能通過上調TGF-β、Ⅰ型、Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達，促進腎小球硬化，加重蛋白尿的形成［14］。④高胰島素血癥還能通過上調腎小球系膜細胞血管緊張素II 受體表達［15］，激活RAS，產生血漿中腎素、血管緊張素II 增多，引起腎小球內壓和基底膜通透性增高，導致腎小球高濾過［16］，繼而出現腎小球肥大和足細胞損傷甚至脫落，并出現不同程度的蛋白尿。有研究顯示，減輕體重可改善肥胖相關的高濾過狀態、減少蛋白尿［17］。

本資料顯示，VFA 與UACR 呈正性相關關系，且VFA 每增加1dm2，UACR 增加9.351mg/gCr（P＜0.05）。提示：VFA 可能是DN 形成的獨立危險因素。高血壓、胰島素抵抗、LDL-C 也參與VFA 致蛋白尿作用。因此，T2DM 患者需嚴格控制血壓、體重，這樣才能有效防止和延緩DN 的進程。