樺褐孔菌研究進展

賀紫薇，劉旭，李東輝，于穎，喬羽，王蔚，周忠光

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

樺褐孔菌是一種藥食兩用真菌，屬擔子菌亞門、層菌綱、非褐菌目、多孔菌科、褐臥孔菌屬[1]。拉丁學名為Inonotusobliquus，因其生長在白樺樹上，又稱白樺茸。早在16世紀初期，北歐、東歐等地民間就有人通過食用樺褐孔菌來防治各種疾病。而真正使樺褐孔菌走進公眾視野的是前蘇聯諾貝爾文學獎獲得者Solzhenitsyn，Aleksandr Lsayevich，他在小說中提到飲用樺褐孔菌茶防治疾病的故事。隨著科學技術的發展，樺褐孔菌的“神奇”受到各國科研學者的廣泛關注。上世紀中期，前蘇聯政府就批準開發樺褐孔菌相關藥品,美國對樺褐孔菌這個“特殊的天然物質”也十分重視日本的研究者把樺褐孔菌稱為“萬能藥”，將其作為肝癌、艾滋病和0-157大腸桿菌中毒的治療劑，并申請了多項專利。近年來，國內有關樺褐孔菌的研究也十分廣泛，在許多方面都取得了顯著的研究成果。

近年來的研究表明，樺褐孔菌含有約 215 種化學成分[2],其中，已報道的、具有生物活性的化學成分有20多種，主要包括樺褐孔菌多糖、羊毛甾醇型三萜類、樺褐孔菌醇、樺褐孔菌素、黑色素類和木質素類等。大量實驗研究結果表明,樺褐孔菌具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、增強免疫力、降血壓、降血糖、降血脂及抗寄生蟲等多種藥理作用，且長期使用樺褐孔菌未出現任何毒副作用[3]。在李敏等[4]的研究中，首次分析了樺褐孔菌中21種無機元素，得出 Fe、Al、Ca、Mg、Co、Mn、Ti、Sb、和Be是樺褐孔菌的特征無機元素,其中人體必需的Fe、Mg、Ca等常量元素極為豐富，進一步證實了樺褐孔菌具有較強的醫療保健價值。

1 生物特性

1.1 生物形態

樺褐孔菌寄生于白樺、銀樺、榆樹、赤楊等落葉樹的樹皮下或枯干上。樺褐孔菌菌核為一種塊莖狀不孕子實體，外表堅硬，黃褐色至黑色，表面明顯不均勻,有不規則裂痕，內部呈黃色，無柄，直徑25～40 cm[5]，可育部分厚約5 mm，外殼薄，呈深褐色；真菌管3～10 mm，質脆，通常在前端開裂，菌孔每毫米6～8個，淺白色，圓形，后變暗褐色；菌肉呈圓柱形，有明亮的黃褐色環紋。孢子為圓形或橢圓形狀，整體光滑，有剛毛[6]。

1.2 生長環境

樺褐孔菌主要生長分布在北半球北緯40°～50°的地區，包括俄羅斯北部、加拿大東部地區、北歐、中國黑龍江、中國海南、日本(北海道)。不同產地的樺褐孔菌之間功效存在差異。頂級樺褐孔菌只生長在俄羅斯遠東的一處原始森林中，遠東地處中高緯度，氣候比較寒冷，北半球的兩大“寒極”均位于此，因此樺褐孔菌顏色更深沉、表層更硬實、肉更潤滑，但寒冷生長極其緩慢，產量極為稀少。廣泛分布在溫帶地區的樺褐孔菌，雖功效較遠東地區弱，但生長迅速，可在幾年內急速變大，產量豐富，利于大規模開發和利用。

2 主要活性成分

2.1 多糖

樺褐孔菌多糖為樺褐孔菌子實體提取物，是樺褐孔菌中具有生物活性的主要化學成分之一。在臨床上，已有大量案例證實真菌多糖具有提高免疫力、抗凝血、抗衰老等多種藥理作用。

樺褐孔菌多糖成分復雜，有研究者用氣相色譜分析得出，樺褐孔菌多糖中有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖以及半乳糖[7]等多個單糖。主要單糖及質量分數依次為:葡萄糖10.75%、半乳糖2.44%、阿拉伯單糖0.53%、甘露糖0.48%,其糖苷鍵主要是α型,并含有酸性多糖[8]。

2.2 三萜類

三萜類成分不僅是樺褐孔菌子實體中的主要成分,更是其主要活性成分,在抗腫瘤、保護心腦血管、降血糖和調節血壓等方面均具有突出功效。且三萜類化合物中含量較高的樺褐孔菌醇不僅具有較強的抗腫瘤活性,還具有抗突變和抗氧化等活性。潘春麗等[11]對樺褐孔菌三萜化合物提取工藝進行了優化；最佳提取方法為：以7倍量異丙醇為提取溶劑、80 ℃提取2 h；在此條件下的三萜樺褐物的提取率高，可占菌絲體干質量的9.03%。張仕瑾等[12]在樺褐孔菌95%乙醇提取物中分離得到13個三萜化合物和2個甾醇化合物，其中將一個新的三萜化合物命名為樺褐孔菌素D；此外，化合物烏蘇酸、3β-乙酰氧基-11α,12α-環氧-齊墩果烷-28,13β-內酯、麥角甾烷-4,6,8,22-四烯-3-酮首次在樺褐孔菌子實體中發現。

3 藥理作用

3.1 抗腫瘤

樺褐孔菌的抗腫瘤作用早在16世紀就被發現，多年來已有大量文獻和實驗研究結果證實了樺褐孔菌顯著的抗腫瘤功效。研究表明，樺褐孔菌對肝癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤細胞具有抑制作用。

陳義勇等[13]證實樺褐孔菌多糖IOP3a對淋巴瘤細胞Jurkat有明顯抑制作用，通過促進細胞中Bax蛋白表達、抑制Bcl-2表達起到抗腫瘤作用，治療組腫瘤組織中出現明顯壞死灶，并呈現出明顯的量效關系。王蔚等[14]對比了樺褐孔菌醇提物對幾種消化系腫瘤的作用，實驗結果示其在體外研究中可抑制胃癌BGC-823和MGC-803,肝癌HepG-2,胰腺癌Bxpc-3細胞的增殖，體內試驗發現其可抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長速度，其中對胃癌BGC-823細胞作用最為明顯，此項研究結果為樺褐孔菌對胃癌的治療提供了更多的依據。李艷青等[15]研究表明,樺褐孔菌具有一定的抗食管癌活性。樺褐孔菌乙酸乙酯提取物可顯著抑制食管癌細胞EC-109、EC-9706的增殖；并降低食管癌細胞的克隆能力；可將癌細胞阻滯在G1期,促進食管癌細胞的凋亡。

樺褐孔菌醇可抑制增殖人卵巢癌細胞SKOV3,促進癌凋亡，且具有濃度和時間的依賴性[16]。乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，全球乳腺癌患者發病率一直呈上升趨勢，占女性惡性腫瘤的第1位。研究發現[17],樺褐孔菌醇可顯著降低乳腺癌MCF-7細胞活力，誘導MCF-7細胞凋亡，且作用呈時間及劑量依賴性。目前最新研究顯示，樺褐孔菌石油醚萃取部位對MDA-MB-231細胞增殖的抑制作用最強,且呈量效和時效關系[18]，這對樺褐孔菌治療乳腺癌提供了新方向。

目前治療腫瘤的化學合成藥物存在毒性大、易耐藥等問題，臨床效果并不理想，因此，臨床上仍然亟需尋找高效、低毒、特異性的抗癌藥物。天然藥物來源廣泛、價格低廉且毒副作用低，在提高患者生存質量，減輕臨床癥狀，增強免疫力，提高放、化療敏感性，降低不良反應等多方面都具有優勢，故樺褐孔菌已成為腫瘤醫學的研究熱點之一[19]。

3.2 抗氧化

林雪松等[20]的研究中，對不同產地的樺褐孔菌總黃酮含量進行對比，雖然不同產地的樺褐孔菌在總黃酮含量方面存在差異,但都具有一定的抗氧化能力。黃紀國等[21]以水、甲醇、乙酸乙酯為溶劑提取樺褐孔菌各極性部位，結果顯示，3種提取物對DPPH自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基均具有一定的清除能力,且隨濃度的增大而增強,其中乙酸乙酯提取物的抗氧化活性最強,對3種自由基的清除率均高于85%,明顯優于人工合成抗氧化劑。張秋平等[22]將樺褐孔菌多糖經硫酸化修飾后發現其DPPH清除活性更強，IC50值更低。這表明樺褐孔菌胞內、胞外多糖，經硫酸化修飾后,其抗氧化活性增強。此項研究結果有利于樺褐孔菌抗氧化相關研究的進一步發展。

3.3 降血糖

糖尿病是因胰島素分泌不足所引起的內分泌代謝疾病，長期發展會導致眼、腎、心臟、血管、神經等的慢性損害。而注射胰島素降血糖操作復雜，長期使用會引發諸多不良反應。

近年來研究發現樺褐孔菌在降低血糖的同時有副作用小、作用范圍廣等特點。目前，國內外已采用7種主要的糖尿病模型對樺褐孔菌的降血糖作用進行了研究。研究結果表明樺褐孔菌提取物具有降低模型動物空腹血糖、改善糖尿病臨床癥狀、修復胰島損傷等作用。周秀梅等[23]通過四氧嘧啶破壞動物胰島β細胞,使實驗動物體內血糖升高，用樺褐孔菌多糖進行干預后發現，樺褐孔菌多糖能顯著提高血糖下降率，證實樺褐孔菌具有很強的降血糖作用。崔敬蘭等[24]研究表明，樺褐孔菌水提取物能激活AMPK活性,抑制肝糖異生關鍵酶PEPCK活性,降低內源性葡萄糖的輸出,降低FBG水平,從而達到治療糖尿病的目的。邵珠領等[25]用樺褐孔菌為主的復合多糖治療糖尿病小鼠，發現小鼠的胸腺、脾臟、肝臟及腎臟指數和肝糖原水平均有顯著提高，且效果優于單一的樺褐孔菌多糖，顯示出復合多糖組分的協同作用，但其具體的作用機制還需進一步研究。

綜上，樺褐孔菌降糖作用明確且藥物毒性低,在開發降糖藥這方面極具前景。

3.4 降血脂

樺褐孔菌有一定的降低膽固醇、調節血壓的作用。張蕾等[26]研究表明，樺褐孔菌多糖能有效減輕HepG2細胞內脂質堆積、降低細胞中TG的含量；其中600 mg/L樺褐孔菌多糖對TG的清除率達24.57%,脂滴數量明顯減少，說明樺褐孔菌多糖具有良好的體外降脂活性。

3.5 抗炎

李越等[27]證明樺褐孔菌能降低結腸炎大鼠血清中IL-6的含量,減輕IL-6對腸黏膜的損傷作用；提高血清中IL-10的含量，使大鼠體內抗炎、免疫調節作用增強；結果表明，樺褐孔菌能通過改變細胞因子水平、維持平衡狀態從而起到治療作用。張如平等[28]探討樺褐孔菌多糖對哮喘小鼠肺部炎癥和Thl/Th2類細胞因子變化的影響，發現樺褐孔菌多糖能明顯降低Th2類細胞因子IL-4和IL-5的表達,提高Thl類細胞因子IFN-γ的表達,糾正哮喘小鼠體內Thl/Th2細胞因子失平衡,從而達到抗哮喘的目的,這可能是樺褐孔菌多糖抗哮喘作用機制之一。王天等[29]表明樺褐孔菌多糖可能通過降低Th2細胞因子水平抑制哮喘氣道炎癥；實驗結果顯示，樺褐孔菌多糖給藥組能明顯降低哮喘小鼠支氣管灌洗液中炎癥細胞數、肺組織中IL-4、IL-5、IL-13的水平和肺組織中WNT5A和血清中總IgE含量，進而減輕肺部炎癥和降低氣道高反應。

3.6 抗病毒

樺褐孔菌多糖能抑制病毒細胞在機體內的增殖,抑制病毒細胞與靶細胞結合,具有抗病毒的活性。

黃紀國等[30]從樺褐孔菌乙酸乙酯萃取物中分離出10個已知化合物單體,并對化合物1～8進行了細胞毒性和抗HSV-1病毒活性研究。結果表明,化合物2、3、7、8對HSV-1病毒均表現出一定抑制作用,其中化合物3的抗HSV-1病毒活性最強,化合物7的細胞毒性最強，此次研究對樺褐孔菌抗皰疹病毒機理提供了有力的科學依據。蔣月等[31]研究結果顯示,樺褐孔菌多糖安全性高,對新城疫病毒有較好的防治作用,為抗新城疫病毒新型疫苗的研發打下良好的基礎。

此外，在藥物的研發實驗中發現,將抗病毒藥物與樺褐孔菌多糖聯合應用可延緩耐藥菌株的出現。

3.7 抑制寄生蟲

研究表明，樺褐孔菌多糖具有較強的抗蟲能力，且體內高于體外。有實驗顯示，樺褐孔菌多糖能顯著減少弓形蟲感染小鼠模型各臟器蟲荷數[32]。

3.8 調節免疫

在研究樺褐孔菌抗腫瘤，治療糖尿病等方面作用的同時發現其具有調節免疫的作用，能有效提高機體免疫活性,尤其是NK細胞和T淋巴細胞。

脾臟是最大的免疫器官,實驗動物脾臟重量的變化可反映出藥物對動物免疫系統的影響。姜新等[33]試驗結果表明,樺褐孔菌多糖能提高STZ誘導糖尿病小鼠脾指數，提高脾指數和脾臟CD4+/CD8+的比值,增強小鼠的免疫功能。陳義勇等[13]研究證實，隨著樺褐孔菌多糖劑量增加，植瘤裸鼠脾臟指數有逐步增加,WBC和淋巴細胞升高,同時對巨噬細胞因子TNF-α和L-1β均有明顯的促進作用。王田心等[34]研究指出,樺褐孔菌水提物能提高免疫低下小鼠的體質量和脾指數，增強小鼠巨噬細胞的活性,促進脾臟淋巴細胞增殖,顯著提高NK細胞的殺傷力，還能提高小鼠肝臟和血清中GSH-Px、SOD、CAT、AKP等酶的活性,進而提高小鼠的免疫功能。

3.9 對肝臟的保護作用

Parfenov等[35]研究發現，樺褐孔菌對肝臟具有保護特性，體外試驗證實樺褐孔菌可增強正常肝細胞系長細胞活力，體內試驗證實樺褐孔菌對肝損傷大鼠肝臟具有保護作用，表現為樺褐孔菌給藥組的肝損傷程度最小，以及血液生化指標總膽紅素和未結合膽堿酯酶、總蛋白、血清膽堿酯酶和γ-谷氨酰胺轉肽酶參數水平正常化。

4 結語

樺褐孔菌藥作為一種天然藥物具有廣泛的藥理作用,對腫瘤、代謝類疾病、炎癥等均有顯著的治療效果，且樺褐孔菌的免疫調控機制和抗氧化作用也十分突出。疾病在發生發展過程中，往往不是單一出現的，常累及多個系統，而樺褐孔菌可對機體各系統進行綜合調控，結合其多種藥理作用，以及無明顯不良反應的特性，開發樺褐孔菌日常保健產品具有十分深遠的意義。因此在日后的研究中，對樺褐孔菌制備工藝的精進，對其有效成分和作用機制的進一步細化和深入研究尤為重要。