血清D-二聚體作為尿路感染患兒急性腎盂腎炎的生物標志物研究

張 燕，張少利，楊 明，熊會玲

(河南省直第三人民醫院，鄭州 450000)

尿路感染(urinary tract infection，UTI)是發熱兒童最常見的嚴重細菌感染，在我國，小兒尿路感染的患病率達到3%～5%，其中女孩患病率(6.6%)遠遠高于男孩(1.8%)[1-3]。首次UTI后6～12個月內高達30%的嬰兒及兒童經歷反復UTI[4]，且其中74%[1]患兒伴有膀胱輸尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)，這些因素又容易引起對腎臟的損害，可能涉及腎實質感染如急性腎盂腎炎(acute pyelonephritis，APN)、腎小球濾過率受損等[2,5]。長期以來，對于APN的診斷主要依賴于一些非特異性的指標，如發熱、血液C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高等[6]，99Tcm-二巰基丁二酸(Dimercaptosuccinic acid，DMSA)顯像被認為是急性感染期間腎盂腎炎和由感染留下的晚期腎瘢痕的影像學診斷金標準[6-8]。然而，DMSA顯像也存在一些缺點，如醫院不易獲取、存在輻射、靈敏度較低[6]等。美國兒科學會UTI指南也不建議將其作為發熱UTI嬰兒常規評估的一部分[9]。眾所周知，D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的標志，是檢測凝血系統激活的最常用的臨床試驗，心肌梗死、感染及組織壞死等均可導致D-二聚體升高[10]。UTI患兒APN的及時診斷和治療對于預防UTI復發、腎瘢痕形成及改善預后具有重要作用[2,11]。因此，本研究探討血清D-二聚體作為生物標志物在診斷UTI患兒APN和預測膀胱輸尿管反流(VUR)中的價值，并與其他炎癥標志物進行了比較，為臨床的早期診斷及治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2018年1月在我院腎內科、兒科等收治的242例發熱性尿路感染的患兒臨床資料。納入標準：① 患兒年齡≤2歲；② 患兒滿足UTI的診斷(發熱≥38℃，尿細菌培養陽性等)[2,12]；③ 行影像學檢查確診APN患兒。排除標準：① 入院前使用過抗生素治療的患兒；② 合并肺炎、腦膜炎等其他嚴重病癥患兒；③ 合并慢性腎炎、腎衰竭等腎功能疾病者；④ 患兒資料信息不全面者。經篩查本研究中APN患兒93例，男37例，女56例；UTI患兒103例，男41例，女62例。

1.2 檢測方法及指標

患兒的住院資料和實驗室信息由病例資料獲取，包括血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白細胞(white blood cell，WBC)計數、血小板、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和D-二聚體等指標。

所有嬰兒均用腎DMSA掃描(儀器為長城牌GZA，DMSA標記率≥95%；用藥劑量按體質量3.7 MBq/kg，范圍為最小劑量18～185 MBq[6])和排泄性膀胱尿路造影(micturating cystourethrography，MCU)等影像學檢查進行評估以確診患兒出現急性腎盂腎炎和VUR異常情況。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 兩組患兒生化指標分析

本研究共納入患兒196例，其中確診為APN患兒93例。結果可見，APN患兒的WBC、ESR、CRP、D-二聚體以及VUR異常率高于僅尿路感染患兒(P<0.05)，見表1。

出現VUR異常患兒的WBC和D-二聚體均高于未出現VUR異常的患兒 (P<0.05)，見表2。

表1 有無APN患兒的生化指標比較分析

表2 有無VUR患兒的生化指標比較分析

2.2 D-二聚體與其他炎癥指標相關性分析

D-二聚體與ESR和CRP指標呈正相關(r=0.281和0.340，P<0.05)。見表3。

表3 D-二聚體與APN指標相關性分析

2.3 D-二聚體應用對患兒APN和VUR預測分析

采用ROC曲線分析D-二聚體對患兒APN和VUR的預測價值，D-二聚體對于患兒APN預測的曲線下面積(area under the cure，AUC)為0.786，靈敏度87.7%，特異度79.6%； CRP、ESR和WBC的AUC分別為0.813、0.695和0.721，見表4。

D-二聚體對于患兒VUR預測的AUC為0.732，靈敏度87.9%，特異度81.2%； CRP、ESR和WBC的AUC分別為0.680、0.537和0.616，見表4。

表4 D-二聚體和其他標志物預測APN/VUR結果

2.4 預測APN和VUR異常的指標分析

采用多重logistic回歸分析生物學指標對APN和VUR異常的影響可見，D-二聚體(OR=1.007，P=0.002)是VUR異常的獨立危險因素；而D-二聚體(OR=1.004，P=0.021)與CRP(OR=1.006，P<0.001)是APN異常的獨立危險因素。見表5。

表5 APN和VUR異常預測指標logistic回歸分析

3 討論

UTI在2歲以下兒童中發病率最高[2,3]，每年新確診的UTI患兒占到總兒童2.4%～2.8%[2,13]，僅急性腎盂腎炎患兒住院治療費用高達180億美元/年[13]。但當急性腎盂腎炎的全身感染癥狀突出而尿路局部癥狀不明顯時，易與發熱性疾患如瘧疾、傷寒、敗血癥等混淆，誤診病例高達40%。腎盂腎炎的預后很大程度上取決于及時、有效的治療，如若急性期難以治愈且反復發作會嚴重影響患者腎功能，導致患者出現慢性腎功能病變等疾病[14-15]。

目前急性腎盂腎炎的診斷依靠實驗室檢查，尚且需要多項檢查相結合來確診，常規檢查為小便中帶有大量膿細胞、白細胞、紅細胞，蛋白尿較少見，尿培養可找到細菌等[16]。UTI發熱癥狀的非特異性使得APN和UTI的臨床鑒別變得困難，因此目前各個醫院都會對患有發熱的UTI患兒進行影像學檢查，以確定患兒腎功能病變情況[17-18]。因此，早發現、早診斷和治療APN患兒，對于減輕患兒的疾病程度以及家庭、社會經濟負擔有重要意義。

一些臨床參數和早期炎性生物標志物逐漸被用來診斷UTI患兒的APN，如白細胞、ESR、CRP和降鈣素原等[19-22]。最近有研究表明尿中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(uNGAL)、腎損傷分子(uKIM-1)和血清胱抑素C水平可能有助于預測和治療兒童發熱性尿路感染[23]。然而，無論是臨床參數還是炎性標志物都無法較準確地區分嬰幼兒APN和下尿路感染。D-二聚體是纖溶酶介導的富纖維蛋白血栓降解的最終產物，可用于診斷和治療各種與血栓形成相關的臨床疾病，如感染、炎癥、彌散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞、缺血性心臟病和卒中等疾病[24,10]。D-二聚體是一種簡單、廉價、通用的檢測方法，作為體內纖溶和凝血系統的分子標志物，也能反映宿主反應的嚴重程度[10]。一些研究顯示腎功能受損可能與D-二聚體水平升高相關，涉及患者腎臟清除D-二聚體的減少以及腎病患者凝血功能的激活[25]。因此，本研究對D-二聚體對小兒下尿路感染和APN的臨床診斷價值展開探討。

研究顯示急性腎盂腎炎患兒的WBC、ESR、CRP、D-二聚體以及VUR異常率均高于UTI患兒，D-二聚體與CRP指標呈正相關(r=0.340)。由此可見，APN患兒的D-二聚體水平有所升高。這與研究報道中慢性腎臟疾病(CKD階段1～4)伴發炎癥的患者炎癥和凝血標志物(CRP、纖維蛋白原、D-二聚體)水平升高[26-27]相一致，表明D-二聚體是急性期炎癥生物標志物。

進行ROC曲線分析可見，D-二聚體對于患兒APN預測的曲線下面積AUC為0.786(靈敏度87.7%，特異度79.6%)與CRP的曲線下面積AUC=0.813差異并無統計學意義(P<0.05)。且D-二聚體對于患兒VUR預測的曲線下面積AUC=0.732要高于CRP、ESR和WBC等生物標志物的AUC。影響因素分析可見D-二聚體(OR=1.004)與CRP(OR=1.006)是APN異常的獨立危險因素。這與Lee等研究結果相一致[27]，但是目前D-二聚體與感染性或炎癥性疾病的關系研究依然較少。Rodelo等人研究顯示D-二聚體是疑似感染和膿毒癥患者的一個重要預后因素[28]，而Spring等則報道D-二聚體濃度并不能預測ICU住院期間的住院死亡率[29]。

綜上所述，本研究尚存在一些局限。首先，本研究是回顧性分析，信息收集不完全。其次，本研究無法比較D-二聚體在不同程度APN患兒中的差異。但本研究首次探討D-二聚體可能是UTI患兒APN的一個有效標志物，有助于了解D-二聚體作為炎癥標志物在嬰幼兒尿路感染中的作用。雖然D-二聚體在預測APN方面并不如CRP，但它同時也是VUR的一個重要預測因子。因此，針對D-二聚體在UTI患兒中的臨床作用將會在以后的研究中進行深入的探討。