專利訴訟與研發活動對科技公司影響的實證研究

何 雋，張虹穎

（清華大學深圳國際研究生院, 廣東深圳 518055）

1 研究背景

1.1 相關專利及公司

CRISPR/Cas9是目前備受矚目且極具前景的基因編輯工具，分別在2013和2015年被《科學》雜志（Science）評選為十大科學發現之一。CRISPR/Cas9系統最早于1987年作為細菌抵抗病毒入侵的“免疫系統”而被發現［1］。2012年，美國加州大學（UC）的Jinek等［2］在Science發文指出CRISPR/Cas9系統可體外定點切割DNA，揭示了CRISPR/Cas9用于基因編輯的巨大潛力。2013年，Broad研究所的叢樂等［3］首次將CRISPR/Cas9系統成功應用于哺乳細胞，為基于CRISPR/Cas9技術的人類基因治療打開了新的大門。

在CRISPR/Cas9技術不斷取得突破的同時，利益糾紛隨之而來。2012年5月25日，加州大學的Doudna等［4］為CRISPR-Cas9基因編輯技術申請專利。2012年12月12日，張鋒［5］為基于真核細胞的CRISPR-Cas9編輯技術申請專利，雖然申請時間較前者晚了7個月，但是張鋒所在的Broad研究所通過專利申請加速程序于2014年4月15日優先通過專利審查，首次獲得CRISPR/Cas9的專利授權。加州大學于2015年4月向美國專利商標局專利（USPTO）提出干涉建議，反對Broad研究所擁有的CRISPR/Cas9技術相關10項美國專利。2016年1月，USPTO宣布對UC持有的1項美國專利申請以及Broad研究所持有的12項美國專利啟動抵觸審查(interference proceeding)，重新審核雙方的專利申請。2017年2月15日，美國專利審查與上訴委員會（PTAB）認為，雙方專利不存在事實上的干擾，雙方持有的專利涉及不同主題的發明，判定雙方保留各自專利。2017年7月25日，加州大學正式向聯邦巡回上訴法院（CAFC）遞交上訴狀，要求審查PTAB的決定，指出基因編輯原始應用覆蓋了所有細胞、植物、動物和人類，不止局限于細菌。聯邦巡回上訴法院于2018年9月10日作出判決，支持PTAB的決定，認為兩者專利不存在沖突。

值得注意的是，即使專利糾紛不斷，CRISPR/Cas9的商業化進程并未停止。2013年，Editas醫學公司（以下簡稱EDIT）、Intellia治療公司（以下簡稱NTLA）和CRISPR治療公司（以下簡稱CRSP）先后成立。2016年，EDIT、NTLA和CRSP 3家公司相繼于美國納斯達克上市。從財務數據看，這3家公司成立以來一直處于虧損狀態，同時相關產品的商業化進程并不明朗，因此市場對其核心知識產權情況尤為關注。EDIT的核心專利資產是基于Broad研究所以及麻省理工學院（MIT）的一系列專利組合，CRSP與NTLA的核心專利資產是基于加州大學和維也納大學的專利組合。2016年12月，CRSP、NTLA和其他專利被許可人及專利持有人訂立全球知識產權交叉許可及知識產權管理協議，共同維護、管理和執行專利權利組合［6］。

1.2 相關研究綜述

生物科技產業資本密集、知識密集以及風險密集的特性導致生物公司極其重視專利對相關物質及方法的保護，專利是生物科技公司重要的無形資產。國內外研究已經證明，專利作為公司的研發產出和重要無形資產，與公司價值存在正相關關系［7-8］；同時，多項研究發現，專利事件披露對股票價格有一定的影響。

專利授權方面，Austin［9］對1988年美股市值最大的20家生物科技公司持有的258項專利進行實證研究，發現公司市場價值在專利授權當日有積極變化，同時資本市場根據專利類型、公告方式以及權利要求范圍對授權專利進行區分定價。專利訴訟方面，Bhagat等［10］以及 Bessen等［11］的研究表明，專利訴訟對原告的影響微弱，但是對被告會造成1.5%～2%的市值損失；Lerner［12］研究發現，來自生物科技產業的原被告在專利訴訟中總市值可能損失 2%；Henry［13］進一步對 1953—2002年美國 544個地區法院判決展開研究，發現無效、有效但被侵權和有效未被侵權這3類判決結果對專利權人市值都存在影響，但效果不同。關于研發投入對生物科技公司市場價值的影響，已有多項研究證實存在直接影響［14-15］，如Kelm等［15］研究發現，在研發啟動、延續到新產品引入市場的過程中，生物科技公司正向收益逐漸降低；Namara等［16］進一步將生物公司研發過程劃分成6個階段，每個階段的啟動或者積極消息都能產生積極的回報，回報在臨床前研究階段以及獲得新藥申請兩個階段達到階段峰值。

現有相關研究基本支持專利事件和研發活動與生物科技公司市場價值的相關性，但是，以往研究基本上是針對大樣本數據的統計研究，統計數據來源的大部分樣本公司為具有資金實力較強的生物制藥公司，樣本來源缺乏新創生物科技公司（通常是虧損狀態）。CIRSR/Cas9是近年一項突破性的生物技術，其用于基因治療的商業前景以及該技術先驅之間的專利糾紛受到各界矚目。EDIT、CRSP和NTLA 3家基因編輯公司于2016年相繼上市，為我們研究新創生物科技公司提供絕佳的樣本案例。本研究將以EDIT、CRSP和NTLA 3家基因編輯公司為樣本，研究不同類型的專利事件和研發活動對公司市場價值的影響，為新創生物科技公司的專利保護和研發管理提供建議。

2 研究方法及參數選擇

本研究主要采取事件研究法。事件研究法基于有效市場假說，認為金融資產價格充分反映所有公開信息，因此通過研究某一特定事件發生前后股票收益率的變化，來檢驗特定事件對股票價格以及收益率的影響。事件研究法被廣泛應用于金融研究中，用于檢驗股票價格對法律訴訟、并購事件和技術投資的反應程度［11，17-18］。具體研究步驟如下：

第一步，事件劃分。本研究中，事件劃分的信息來源于公司上市后的公司公告以及公司官方網站的新聞。

第二步，事件窗口確定。事件公告當日為第0日，公告前一交易日和后一交易日為第-1日和第1日。公告當日為非交易日時，公告后的第1個交易日為第0日。事件窗口的選擇根據具體對象確定，時間窗口較短會降低統計效應，時間窗口較長則增加其他事件的混淆風險。本研究中，主要以第-2日到第2日作為事件窗口，表示為［-2,2］。

第三步，估計窗口確定。估計窗口的確定具有較強的主觀性，為了避免其他事件的干擾和初上市期內公司股價的波動，本研究中，從2017年1月1日起，剔除合作協議、財報披露以及專利糾紛等重大事件的事件窗口后剩余的數據為估計窗口。

第四步，正常收益確定。本研究采用市場模型對正常收益進行確定［19］，其中個股收益率由以下公式確定：

非正常收益與前一天公司市值的乘積即為非常正收益引起的市值變化。

3 專利訴訟及相關事件對公司市值的影響

3.1 專利訴訟的影響分析

專利訴訟事件的發生早于3家樣本公司上市，剔除公司上市前的部分事件后，本次研究聚焦于表1所示訴訟過程的7項事件。表1、表2分別描述了專利訴訟消息公布當日［0］以及［-1,1］期間對3家公司帶來的非正常收益。根據事件性質，可以將事件分為判決結果和訴訟程序，屬于判決結果為事件1與7，兩次的判決結果均對EDIT有利，支持保留Broad研究所12項獲批的美國專利；屬于訴訟程序為事件2、3、4、5、6。總體來看，市場對專利糾紛事件具有一定敏感性，對判決結果敏感性更高。這是因為判決結果為公開信息，更易導致股價波動；而訴訟程序一般屬于非公開或不完全公開信息，除非公司自愿披露訴訟進展，同時訴訟程序信息通常并不能預判訴訟結果。在本研究中，市場反應最為明顯是2017年2月15日的PTAB決定（事件1），PTAB認為兩方專利不形成實質干擾，雙方各自保留獨立的專利權。這項決定對EDIT公司有利，意味著公司從Broad研究所獲得的獨家許可有效，不需要重新尋求新的基礎專利許可，避免了資金與時間的雙重損失；然而，該決定對CRSP公司和NTLA公司來說情況正好相反，因此公告當天EDIT漲幅達到28.80%，CRSP和NTLA則分別下跌7.88%和9.22%，3家公司引起的超額收益分別為26.45%、-9.57%和-12.24%。相較之下，2018年9月10日聯邦巡回上訴法院作出維持PTAB決定的判決（事件7），市場反映平平，公告當日該事件對3家公司的影響均不超過3%，說明市場之前已經充分反映或者消化了專利訴訟帶來的后果，且判決結果基本符合市場預期。雖然預計UC團隊將向美國最高法院上訴，但是考慮到案件主要爭議點已經充分挖掘，且該案并不涉及倫理、道德以及社會公平等問題，因此出現類似Myraid案1）結果翻轉的可能性不大，并且隨著專利訴訟逐漸明朗，市場對專利訴訟事件敏感性將會進一步降低。

表1 專利訴訟公告日訴訟事件對樣本公司的影響

另外，研究發現市場對專利訴訟的不利影響存在過度反應的情況。從［-1,1］的累進超額收益來看，CRSP與NTLA累計收益優于訴訟公告當日，說明在公告當日存在市場過度反應的情況，最為明顯的是2017年2月16日，即PTAB決定第2日，CRSP與NTLA漲幅分別達到16.28%和7.43%。因此在事件1中，CRSP與NTLA處于不利局面但損失并不嚴重，從市值來看，僅有NTLA損失800萬美元。總體來看，根據目前7個樣本時間，在研究時間區間［-1,1］中，3家公司的總體超額累進收益均為正值，3家公司整體獲益約10.06億美元，相當于2018年12月6日3家公司總市值的26%；隨著時間窗口的拉長，CRSP與EDIT的超額累進收益相當。詳見表2所示。

表2 專利訴訟公告日前后訴訟事件對樣本公司的影響

在CRISPR/Cas9專利中，UC與Broad研究所存在雙方地位不對等的問題。根據PTAB決定，UC的專利申請針對CRISPR/Cas9技術而不限于環境，而Broad研究所已授權專利僅限于真核細胞中CRISPR/Cas9應用。如果UC最終獲得對CRISPR/Cas9在真核細胞中的專利權，即實現對這項技術的絕對占有權，能夠通過專利有效排除其他競爭對手；Broad研究所保留專利權后，雙方可能達成交叉許可來保證CRISPR/Cas9療法的開發。因此，Broad研究所作為被告處于防御狀態，且涉及到的專利數量眾多，在專利訴訟結果公布前，EDIT的非正常收益呈現負值，直到有利判決結果出現，股價急速上漲。盡管判決不利于UC，但CRSP與NTLA的損失較為有限。在UC無法實現技術獨占權時，市場競爭將在更加公平環境下進行，公司未來收益取決于搶占市場的速度以及產品的研發能力，研發進度較快的CRSP迅速從專利訴訟中恢復。

3.2 專利授權和專利許可的影響分析

在專利授權方面，CRSP與NTLA披露的信息中包含專利授權信息，主要披露UC團隊專利授權情況而非公司自身專利。其中披露的4項事件均在兩家公司共同的全球專利組合中，涉及到歐盟、英國、美國和中國的專利授權情況，兩家公司對此反應有所不同。對于美國的專利授權，兩家公司的市場反應較為一致，［-1,1］累計超額收益率在3%～9%；對于歐洲的專利授權，CRSP的反應更為強烈，主要原因是CRSP是一家瑞士基因治療公司，首先在歐洲申請開展臨床治療，歐洲市場將是其未來主要市場；對于中國的專利授權，NTLA的反應更加敏感，公告當日存在一定過度反應，［-1,1］收益達到6.07%左右，表明市場認為中國對NTLA是較為重要的潛在市場。詳見表3所示。

表3 專利授權日及前后授權對樣本公司的影響

針對3家公司通過新聞、公告等形式披露5項專利許可事件，研究表明，相比專利判決，獲得專利許可對股價影響較小（見表4）。公告當天，專利許可帶來的超額收益在-2%～3%浮動，在［-1,2］內專利許可帶來平均5.78%的超額收益。另外，即使對同一家公司，不同的專利許可帶來的影響也有所不同。EDIT分別獲得麻省總醫院和Broad研究所的獨家專利許可，麻省總醫院許可的專利是高保真Cas9酶，Broad研究許可的專利是新發現的cpf1酶，兩項專利許可均涉及CRISPR系統中的切割酶，然而兩項專利許可產生的市場超額收益并不相同，cpf1酶為broad研究所發現Cas9的替代物，在專利權上不存在爭議，帶來的影響更大，也表明市場對公司在領先技術上的投資更為敏感。另外，針對同一專利的許可對不同參與方而言，反應也有所不同。CRSP與NTLA以及其他利益相關方訂立全球知識產權協議時，CRSP與NTLA的超額收益差距明顯，分別為7.91%與-0.32%，兩者產生截然不同的收益，說明市場對該項協議給雙方帶來的收益有不同的預期，市場認為CRSP能從全球專利許可中充分受益。

表4 專利許可日及前后許可對樣本公司的影響

4 研發活動對公司市值的影響

4.1 技術穩定性的影響分析

CRISPR/Cas9憑借其便捷性和高效性顯示出優于前兩代基因編輯技術的應用前景，出于對CRISPR/Cas9在基因治療領域的一致看好，3家樣本公司的市值自上市后持續走高；同時，由于對基因治療包括CRISPR/Cas9應用的安全性及準確性的隱憂，相關的科學發現往往能引起此類生物科技股的股價震蕩。CRISPR/Cas9主要經過3次技術質疑（見表5、表6）。2017年5月30日，Nature Methods發文，研究表明CRISPR-Cas9可能導致數百個意外突變，即脫靶效應，在基因治療過程可能造成無法控制的影響［20］。隨即3家公司的科學家作出回應并提出異議，2018年4月，論文作者撤回論文并發布更正說明。2018年1月5日，bioRxiv上的論文稱CRISPR-Cas9會引起人體免疫反應應答，干擾CRISPR-Cas9的正常工作［21］；2018年1月8日，Nature上的論文對免疫反應進行了進一步闡述［22］。2018年6月11日，Nature Medicine發表的兩篇論文指出CRISPR-Cas9有可能增加患癌風險［23-24］。在事件1與事件3中，3家公司股票當天（第0日）下挫明顯，3家公司在事件1公告當日共損失1.28億美元，在事件3公告當日共損失5.98億美元市值。事件2中，由于論文發布時間較晚，當天市場未來得及充分反映，第+1日，EDIT、CRSP和NTLA的股價分別下跌10.6%、2.76%以及11.8%。經過3次事件，3家公司在［-1,1］共損失6.38億美元市值。上述事件反映出，CRSP顯示了相對較好的抗風險性，同時3家公司的市場表現對CRISPR-Cas9技術的安全性和準確性風險都具有較高的敏感性，在某一時間段中均有超于8%以上的超額損失。

表5 技術質疑論文發布日論文對樣本公司的影響

表6 技術質疑論文發布前后論文對樣本公司的影響

4.2 臨床試驗的影響分析

生物科技公司研發活動劃分為臨床前研究、臨床試驗（I、II、III）和新藥上市批準五階段，目前3家樣本公司的研發管線普遍處于研發早期階段。CRSP于2017年12月7日在歐洲遞交CTX001療法應用于β-地中海貧血的臨床申請，于2018年4月向美國食品藥品管理局（FDA）遞交在鐮刀細胞綜合征應用的臨床申請。EDIT于2018年11月30日向FDA遞交了EDIT-101用于治療先天性黑蒙癥臨床申請。如表7所示，從已有樣本分析，雖然部分事件存在公告當日反應不足（事件1）以及過度反應（事件4）的情況，但5項事件在［-1,2］的時間區間均貢獻了30%的超額累進收益，平均單個事件貢獻6%超額累進收益，因此，臨床試驗進展的信息披露普遍帶來正向收益。分析認為這是因為臨床試驗進展公告披露了在研產品的研發進度，暗示投資者技術的商業化進程正在有序推進，讓市場和投資者對該技術未來的應用前景有了更大的信心。另外，同樣需要關注例外情況（事件4），CRSP在2018年4月向美國FDA申請臨床試驗受阻，FDA要求遞交新證據，這就意味著臨床試驗將被推后，對于市場和投資者而言，這一事件會導致對該技術應用前景的負面評價，因此出現過度的市場反應；當FDA取消之前臨床試驗的限制后，CRSP的股價表現又呈現出溫和的積極上漲。

表7 臨床試驗公告日及前后試驗對樣本公司的影響

4.3 合作協議的影響分析

3家樣本公司中，EDIT和CRSP公司所披露的信息包含技術合作協議，根據合作對象，涉及的研發合作協議分為兩類，一類是與大學、醫院等非營利機構的研發合作，另一類是與商業公司進行的研發及商業化合作。如表8所示，與營利機構合作所帶來的超額收益明顯高于與非營利機構的合作，與非營利機構的合作甚至會引起負面的市場反應。究其原因，分析認為這主要是因為與商業公司的研發及商業化合作常常伴隨有預付款、里程碑付款協議，可以為公司帶來一定收入來抵消部分研發費用；而與大學、醫院等非營利機構的合作，往往是進行臨床前的早期研究，短期沒有回報，長期看市場前景也不明確。

表8 合作協議公告日及前后協議對樣本公司的影響

5 研究結論及啟示

本研究以EDIT、CRSP和NTLA 3家具有代表性的基因編輯公司為研究對象，從專利訴訟、專利授權與許可、技術穩定性、臨床試驗以及合作協議5個方面全方位評估專利訴訟及研發活動對新創生物科技公司市場價值的短期動態影響。

5.1 研究結論

（1）基于對CRISPR/Cas9專利訴訟的實證研究發現，市場對專利訴訟的一審判決最為敏感，一審判決的勝訴方能夠獲得高額的正面超額收益，而敗訴方的市值則會受到明顯的負面影響；然而，隨著專利訴訟進入上訴（二審）階段，市場對訴訟進展和判決結果的反應逐漸鈍化，表明在訴訟持續過程中市場已經逐步消化專利訴訟的影響，除非判決出現重大反轉，否則市場對專利訴訟的敏感性將逐步降低，導致新的判決對市值影響的波動范圍縮小。在CRISPR/Cas9專利訴訟中，市場對專利糾紛的不利影響在判決當日存在一定的過度反應，但隨著時間延長，敗訴一方的收益逐步恢復，甚至與勝訴方相當。

（2）與專利糾紛相比，專利許可與授權對公司影響較小，但普遍能帶來正面的超額收益。對具體事件，同一家公司不同專利許可的影響有所不同；同時，專利許可和專利授權對不同參與方也有不同影響，其影響程度通常與專利技術的領先性以及潛在目標市場有關。

（3）除了專利糾紛之外，CRISPR/Cas9作為一項前沿技術，市場對其技術穩定性和安全性存在擔憂，因此對相關技術負面消息尤為敏感。與專利訴訟不同，由于每次披露出的技術問題存在不確定性，市場通常沒有預期，因此幾乎每次都能引起其中一家公司8%以上的超額損失。隨著專利訴訟形勢明朗化，技術穩定性將成為市場評價這3家公司市場價值的重要因素。

（4）臨床試驗進展的信息披露同樣能為這3家公司帶來約6%的超額收益。臨床試驗進展意味著研發進展順利，技術可行性逐步得到驗證，也表明距離產品商業化和獲得穩定收入的時間更加接近，因此臨床試驗進展也成為公司市值上升的正向驅動因素。在合作協議方面，當合作對象為非營利機構時，市場一定程度上給予負面反應；而當公司與商業機構合作研發及商業化時，則能帶來正面的市場反應。

總體來看，對尚未進入盈利階段初創的基因編輯公司而言，其所持有的專利、技術穩定性以及臨床試驗進展是中短期影響公司市場價值的重要因素；隨著專利訴訟局勢明朗，技術穩定性和臨床試驗進展對公司市值影響的比重逐步提高。

5.2 相關啟示

基于上述研究結論，本文總結得出針對新創生物科技公司在專利保護以及研發活動管理的4點啟示：

第一，采取積極主動的專利保護策略。在有可能實現技術占有時，主動提起訴訟將有利于獲得優勢地位；即使訴訟結果不利，公司市值在短暫的負面反應后仍能恢復至合理水平，且隨著專利訴訟的進展，市場對專利訴訟的敏感性逐步降低。在未能實現技術獨占的情況下，公司收益取決于新產品的研發能力以及搶占市場的速度，在此情況下，研發速度占優的公司仍舊能夠獲得資本市場青睞。在專利授權方面，應積極披露在潛力市場的專利授權情況，尤其是本土市場和美國市場的專利授權情況，通常這會帶來公司市值的明顯提升。另外，鑒于投資者更加青睞技術迭代和專利組合的許可，新創生物科技公司應在這兩方面有所作為。

第二，采取靈活的研發活動披露策略。目前，多數生物科技公司的研發管線主要處于臨床前研究或者臨床試驗申請階段，屬于藥物開發早期。研究發現，市場愿意根據公司研發早期的階段進展作出積極回應，并樂意為可能長期處于虧損的公司提供資金。這表明，在保護技術成果的前提下適當披露研發活動的進展，比如臨床試驗的進展等，有可能提振公司市值。值得注意的是，針對與非營利機構的研發合作，市場對合作前景的經濟效益并不樂觀，對此類事件的披露應該更加慎重并選擇合適的時點。

第三，及時對負面技術信息作出應對。從負面信息的市場反應來看，對于一項新技術的應用，市場或投資人最關心的是技術的安全性、穩定性和產品上市的可能性，因此，有關技術安全性、穩定性的負面信息往往會動搖市場信心，尤其當負面信息來源于發表的學術論文時，不同于市場主體的信息披露，市場對披露的時間與內容往往難以預測，可能會造成明顯的市場恐慌。因此，針對生物科技領域的負面技術信息，公司應當采取積極的市場溝通策略，及時回應質疑、提出針對性方案，以減少市場對技術安全性和穩定性的憂慮。

第四，建立完善的第三方監管機制。對于研發周期長、資金需求大的行業而言，完善的第三方監管機制是解決融資問題的重要保障。生物科技產業特別是制藥行業在研發階段受到專業、嚴格的審查和監管，因此，如果投資者可以通過具有公信力的第三方機構了解公司的研發活動，就能夠對公司未來盈利預期作出更好評估。對于資金密集、技術更迭迅速的生物科技公司而言，完善的第三方監管機制不僅能確保技術研發和產品開發沿著合法、合規、合乎倫理的方式展開，同時也能提升市場對所披露信息的信賴程度。

注釋：

1）Myriad案一審紐約南區法院裁定分離DNA屬于不可專利客體。Myriad向聯邦巡回上訴法院上訴，巡回上訴法院推翻先前裁決。分子病理協會就聯邦巡回上訴法院的裁決向最高法院上訴，最高法院作出分離DNA不具有可專利性的最終裁決。