28例亳州市新型冠狀病毒肺炎患者肝損傷的特征分析

李光明， 潘 昕

1 亳州市中醫(yī)院 感染二科， 安徽 亳州 236800； 2亳州市人民醫(yī)院 急診外科， 安徽 亳州 236800

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-2019)患者，隨著疫情的蔓延，我國其他地區(qū)也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例。COVID-2019是一種新型傳染病，由新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染導(dǎo)致的肺部炎癥。人群普遍易感，具備人傳人的能力。潛伏期1～14 d，多為3～7 d。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、乏力、干咳為主，一部分患者無任何癥狀；部分患者出現(xiàn)肝酶、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酶的升高。多數(shù)患者預(yù)后良好，少數(shù)病情危重。老年人及伴有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[1]。截止到2020年2月12日亳州市COVID-2019確診病例97例，重癥4例。為進(jìn)一步了解此病，對(duì)伴有肝損傷的COVID-2019進(jìn)行回顧性分析，探討不同性別、不同年齡段肝損傷的特點(diǎn)及可能因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2020年2月1日-2月12日亳州市COVID-2019定點(diǎn)收治醫(yī)院確診為COVID-2019的患者。診斷均符合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]輕型、普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)。輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)；普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。入組患者均已排除既往心、肺、肝、腎等慢性疾病史。肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：若ALT>40 U/L、AST>40 U/L、GGT>45 U/L、ALP(1～15歲>500 U/L，15歲以上>150 U/L)任一指標(biāo)異常，則記為肝功能異常。

1.2 研究方法 對(duì)于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，記錄其年齡、性別、主訴癥狀、實(shí)驗(yàn)室肝功能檢測(ALT、AST、GGT、ALP、LDH等)。分為男性組和女性組、青年組和中老年組比較肝損傷情況。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共28例，年齡8～74歲，平均(42.2±14.9)歲。男性組15例(53.6%)，年齡8～63歲，平均(39.2±14.4)歲；女性組13例(46.4%)，年齡18～74歲，平均(45.6±15.4)歲。剔除1例兒童共27例，按年齡段分為青年組10例(37.0%)，男6例，女4例，年齡22～38歲，平均(29.6±6.5)歲；中老年組17例(63.0%)，男8例，女9例，年齡40～74歲，平均(51.6±9.3)歲。主訴癥狀：發(fā)熱23例(82.1%)、咳嗽5例(17.9%)、咽痛2例(7.1%)、無癥狀2例(7.1%)。肝功能異常情況：ALT升高 23例(82.1%)、AST升高 14例(50.0%)、GGT升高 23例(82.1%)、LDH升高 23例(82.1%)。其中1例8歲兒童肝功能明顯異常，ALT 639.3 U/l，AST 360.4 U/L。

2.2 不同性別和年齡組患者肝功能指標(biāo)比較 男性組和女性組以及青年組和中老年組的ALT、AST、GGT、ALP和LDH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 不同性別和年齡組患者肝功能指標(biāo)異常率比較 男性組和女性組的ALT、AST、GGT、LDH指標(biāo)異常率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；青年組和中老年組的ALT、AST、GGT指標(biāo)異常率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但LDH指標(biāo)異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

2.4 COVID-2019患者黃疸情況 28例中2例(7.1%)膽紅素升高，最高28.7 μmol/L。以非結(jié)合膽紅素升高為主，無明顯皮膚、鞏膜黃染及尿黃，無皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等消化道癥狀。

表1 不同性別和年齡組COVID-2019患者肝功能指標(biāo)比較

表2 不同性別和年齡組COVID-2019患者肝功能指標(biāo)異常率比較[例(%)]

3 討論

COVID-2019是一種新發(fā)傳染病，人體對(duì)其無特異性免疫，除引起肺部炎癥性損傷外，對(duì)肝臟也有不同程度的損傷。由于目前對(duì)COVID-2019的認(rèn)知有限，COVID-2019伴有肝損傷的原因及機(jī)制目前尚不明確。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所[2]研究表明，2019-nCoV感染的肺炎患者肝功能異常可能不是由于病毒與肝細(xì)胞結(jié)合，而是與膽管細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致膽管細(xì)胞功能障礙。目前已證明2019-nCoV進(jìn)入人體細(xì)胞的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)。膽管細(xì)胞中受體ACE2和2019-nCoV表達(dá)水平與肺泡2型細(xì)胞相當(dāng)(肺泡2型細(xì)胞是2019-nCoV在肺中主要的靶向細(xì)胞)。而肝細(xì)胞的ACE2表達(dá)水平卻很低，只有膽管細(xì)胞群體的1/20。由于GGT主要由肝內(nèi)膽管細(xì)胞合成及分泌，本研究入組的28例患者中GGT異常占比約82%，這可能說明了2019-nCoV與膽管細(xì)胞中受體ACE2高表達(dá)是導(dǎo)致肝損傷的因素之一。最新發(fā)表的1例新型冠狀病毒肺炎死亡的病例報(bào)告[3]中，免疫組化結(jié)果顯示高度促炎性的CCR4+CCR6+輔助性T淋巴細(xì)胞17增加，這就解釋了2019-nCoV感染后存在嚴(yán)重的免疫損傷。肝臟是人體最大的免疫器官，當(dāng)機(jī)體被病毒感染產(chǎn)生了失控的過激反應(yīng)時(shí)，過度的免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎性細(xì)胞在病灶部位大量積聚，分泌大量炎癥因子導(dǎo)致免疫應(yīng)答過度繼續(xù)放大引起肝損傷。

本研究28例COVID-2019伴肝損傷的患者中有10例在治療過程中使用了非甾體抗炎藥“布洛芬”。 非甾體抗炎藥所致肝損傷的機(jī)制主要是肝臟毒性和特異體質(zhì)反應(yīng)[4]，在治療劑量下，非甾體抗炎藥能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)輕度肝損傷[5]。COVID-2019診療方案中推薦可試用的藥物利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋也有可能導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生，納入患者中有2例使用了洛匹那韋/利托那韋并出現(xiàn)了肝損傷。王福生院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Lancet Respir Med》的病例報(bào)告[3]中，2019-nCoV患者的肝活檢病理顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥，提示該損傷可能由病毒感染或藥物性肝損傷引起。所以要重視藥物對(duì)肝臟的損傷。

COVID-2019伴肝損傷目前無統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)，近期武漢大學(xué)藥學(xué)院丁虹教授基于病毒感染的過程中產(chǎn)生大量的炎癥因子、氧自由基的發(fā)病機(jī)制，提出了針對(duì)新型冠狀病毒肺炎“甘草酸二銨+維生素C+曲克蘆丁”的“防御型雞尾酒療法”。甘草酸制劑是臨床上常用的保肝藥物，這種治療方案或許對(duì)COVID-2019合并肝損傷有一定的益處，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有效性及安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。預(yù)后方面，輕型和普通型COVID-2019患者與該病本身或其治療措施相關(guān)的肝臟生化學(xué)異常一般在康復(fù)后自然恢復(fù)，與病死率無明顯相關(guān)[6]。總之，COVID-2019導(dǎo)致的肝損傷應(yīng)引起重視，當(dāng)出現(xiàn)明顯的肝功能異常時(shí)，應(yīng)積極尋找可能的原因，并及時(shí)評(píng)估患者的肝功能情況，給予適當(dāng)?shù)谋８慰寡字委煟⒃诔鲈汉髣?dòng)態(tài)監(jiān)測肝功能的變化，加以隨訪。