維生素D及其受體在糖尿病腎病發病中的研究進展

付佳 徐琪 韓睿

[摘要] 糖尿病腎病是由糖尿病慢性微血管病變所引起的腎臟結構和功能的異常的病變，是糖尿病中晚期最常見并發癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。由于糖尿病腎病發病機制復雜，目前尚無有效的治療方法預防或減緩糖尿病腎病的發生、發展。隨著近年對維生素D及其受體的深入研究發現，維生素D不僅能夠調節鈣、磷代謝和維持骨骼結構，在許多臨床及動物實驗研究中觀察到維生素D的缺乏和糖尿病腎病間存在一定相關性。維生素D可以通過抗炎、抗氧化應激、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性、保護足細胞等相關機制延緩糖尿病腎病的進展。本文將闡述維生素D及其受體對糖尿病腎病發病機制的相關影響及研究進展。

[關鍵詞] 糖尿病腎病;維生素D;維生素D受體;發病機制

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（a）-0023-04

[Abstract] Diabetic kidney disease is an abnormal pathological change in the structure and function of the kidney caused by diabetic chronic microangiopathy. It is one of the most common complications in the middle and advanced stages of diabetes. It is also the leading cause of death in diabetic patients. Because of the complex pathogenesis of diabetic nephropathy， there is no effective treatment to prevent or slow the occurrence and development of diabetic nephropathy now. With the deep studies of vitamin D and its receptors in the past years， it has been found that vitamin D can regulate calcium and phosphorus metabolism and maintain bone structure. In many clinical and animal experimental studies， it has been observed that there is a certain correlation between vitamin D deficiency and diabetic kidney disease. Vitamin D can postpone the progression of diabetic kidney disease through related mechanisms such as anti-inflammatory， anti-oxidative stress， inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system activity， and protection of podocyte. This article reviews the related effects and research progress of vitamin D and its receptors on the pathogenesis of diabetic kidney disease.

[Key words] Diabetic kidney disease; Vitamin D; Vitamin D receptor; Pathogenesis

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病最常見的慢性并發癥，也是導致終末期腎臟疾病的主要原因。一項ADVANCE研究顯示[1]，我國糖尿病患者的DKD發生率是白種人的1.73倍，且男性的DKD發生率和進展速度遠高于女性。DKD發病機制復雜，目前認為DKD的發生和發展與血流動力學異常、糖代謝紊亂、氧化應激、炎性反應及足細胞損傷等諸多因素有關。近年來一些研究發現維生素D（Vit D）及其受體（VDR）與DKD的進展密切相關。因此，本文將對DKD發病機制和Vit D及VDR對DKD的可能影響機制進行綜述。

1 DKD發病機制研究

1.1 血流動力學異常

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是動脈血壓、水和鈉穩態的主要調節劑，在維持腎血流動力學以及調節腎臟鈉轉運中起關鍵作用。在體內高糖環境的不斷刺激下，RAAS系統被激活，釋放出的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）導致腎小球內壓力增加和大量蛋白尿的產生，蛋白尿通過局部促炎和促硬化作用進一步加快腎小球肥大和硬化的發展[2]。Ang Ⅱ通過不斷刺激磷脂酰肌醇的生成，使蛋白激酶C（PKC）產生增加，進而激活PKC信號通路，并可以通過降低纖溶酶原激活劑的活性來抑制近端小管中的蛋白酶活性從而引起腎小球系膜細胞擴張。此外，Ang Ⅱ還可通過激活促炎和促纖維化因子如NF-κB、MCP-1和TGF-β的釋放[3]，從而加快腎小球硬化，加速DKD的進展。

1.2 氧化應激

活性氧（ROS）是高度反應性的信號分子，在維持氧化還原穩態中起重要作用。當機體遭受刺激后，體內ROS的產生過多，氧化程度超出氧化物的清除能力，從而導致組織損傷。Namazi等[4]研究顯示，DKD的發生機制與強氧化應激狀態下大量ROS參與有關。此外，糖代謝的異常可以導致線粒體超氧化物的產生過多，引起包括晚期糖基化終產物（AGEs）形成增加、蛋白激酶C活化以及多元醇途徑等有害通路的激活，進而導致ROS的產生增多[5]，進一步加重氧化應激反應。此外，DKD時細胞內炎癥信號通路的激活如磷脂酰3肌醇激酶（PI-3K）信號通路、c-Jun氨基末端激酶（c-JNK）信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等也可使體內氧化應激反應增加，加重腎臟的損傷。

2.4 足細胞保護作用

研究發現，Vit D及VDR具有足細胞保護作用。機體在高糖狀態下，內皮細胞、腎小球基底膜和足細胞開始發生解剖異常，血管通透性增加，加速蛋白尿的發生;此外，足細胞數量減少導致無法維持腎小球濾過屏障的完整性[24]，使蛋白尿產生過多，進而加快DKD的進展。Sanchez-Ni？觡o等[25]研究發現，VDR激活可減少糖尿病腎病模型中的腎臟炎癥和足細胞凋亡，并且Vit D的抗炎作用也可能有助于抑制足細胞凋亡。在一項針對狼瘡性腎炎的研究[26]中還發現了Vit D可通過抑制足細胞異常自噬起到腎臟保護作用。足細胞自噬作為DKD主要發病機制之一，還可通過mTOR的活性來改善DKD癥狀。Wang等[27]發現，Vit D的活性形式1，25-（OH）2-D3對腎臟的保護作用與mTOR和P70S6K的磷酸化狀態有關，經過1，25-（OH）2-D3處理的大鼠系膜細胞可以減少哺乳動物雷帕霉素靶標的磷酸化，提示1，25-（OH）2-D3可以有效抑制高血糖誘導的大鼠系膜細胞增殖，從而抑制DKD的發展。

綜上所述，隨著DKD發病機制研究不斷深入，研究發現Vit D及其受體可以通過抗炎、抗氧化應激、抑制RAAS，改善足細胞損傷等不同作用機制延緩DKD的發病及進展。盡管其發病機制尚未完全明確，但為延緩DKD發展，減少終末期腎病的發生提供了一定理論依據，也為臨床治療DKD提供了新的思路和方法。

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（收稿日期：2019-12-25? 本文編輯：王曉曄）