乳腺癌高危人群預防措施的研究進展

李利娟 張寰 梁曉峰 魏麗娟 李昉璇 綜述 劉俊田 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，攜帶BRCA1/2基因突變時發(fā)病率可高達55%～60%。據(jù)統(tǒng)計美國近年來乳腺癌的發(fā)病率略有增加，但死亡率卻在下降［1］，2019年罹患乳腺癌患者為271 270 例，死亡42 260例［2］。在我國，乳腺癌已成為城市女性首位、農(nóng)村女性第二位的惡性腫瘤［3］，不論城市還是農(nóng)村，發(fā)病率均呈上升趨勢，與人群長期暴露于乳腺癌危險因素可能密切相關［4］。盡管我國城市及農(nóng)村地區(qū)女性乳腺癌死亡率暫趨于平穩(wěn)，但5年生存率仍僅為73%［5］，而美國高達89%［6］。乳腺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，既能改善患者的預后和生存質(zhì)量，又能減輕其經(jīng)濟負擔，因此制定合理的預防措施以適應我國乳腺癌高危人群的發(fā)病特點十分必要。本文將對乳腺癌高危人群預防措施的研究進展進行綜述。

1 生活方式指導

1.1 保持體質(zhì)量及適量運動

流行性病學研究顯示，適當體育鍛煉能降低多種腫瘤（如膀胱癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、腎癌等）的發(fā)病率和死亡率［7］，對于乳腺癌，中等至高等強度的運動可使發(fā)病風險降低10%～25%［8］。雖然具體運動形式及強度尚無規(guī)定，但明確合理運動的劑量-反應關系或保持體質(zhì)量（體質(zhì)量指數(shù)為18.5～23.9 kg/m2）對制定癌癥預防指南至關重要。年齡18～64歲的人群推薦每周堅持至少150 min中等強度運動（約5次/周、30 min/次）或75 min高強度有氧運動，力量性訓練2次；年齡＞65歲的人群應盡量按照以上推薦鍛煉，如合并使行動受限的慢性疾病，則根據(jù)醫(yī)師指導適當調(diào)整運動時間和強度。

1.2 合理膳食及戒煙限酒

研究表明，不健康的飲食習慣（過多攝入包括紅肉和加工肉類、含糖飲料和咸味零食、淀粉類食品和精制碳水化合物）可增加乳腺癌的發(fā)病風險［9］。分析整個膳食譜發(fā)現(xiàn)，紅肉、加工肉類、煎蛋、黃油、甜食和動物脂肪等可增加乳腺癌的發(fā)病風險，而綠色蔬菜、水果、鮮魚和乳制品等則有保護作用［10］。可見合理膳食，尤其注意添加新鮮蔬果，限制紅肉攝入，對預防乳腺癌有不可忽視的作用。評價吸煙及飲酒與乳腺癌發(fā)病風險關系的研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量酒精既可升高雌激素水平，又可增強細胞膜對致癌物的通透性，增加乳腺癌的發(fā)病風險［9］。乳腺癌發(fā)病風險在攝入酒精35～44 g/d 后增加32%［11］，即使少量（酒精量＜15 g/d）或極少量（酒精量＜7.5 g/d）攝入風險亦可增加［12］。吸煙及飲酒可導致乳腺癌患者對側乳腺的發(fā)病風險，尤其吸煙支數(shù)＞10 支/天者［13］。因此，建議戒煙限酒，即使少量飲酒也應避免長期攝入，成年男性酒精攝入量不超過25 g/d，女性不超過15 g/d。

1.3 母乳喂養(yǎng)

研究表明，母乳喂養(yǎng)可以減少10%妊娠期乳腺癌的發(fā)病風險［14］。母乳喂養(yǎng)可降低致密性乳腺的發(fā)病風險，每增加12 個月乳腺癌發(fā)病風險將降低6%［15］。有研究顯示，母乳喂養(yǎng)對婦幼保健，預防乳腺癌、卵巢癌和糖尿病等非傳染性疾病，促進嬰幼兒智力發(fā)育以及減少超重和肥胖都有一定益處，若有條件推薦母乳喂養(yǎng)持續(xù)2年，保護作用更為明顯［16］。見表1。

表1 預防乳腺癌的生活方式指導

2 預防治療

早期藥物治療稱“化學預防”，考慮會使人聯(lián)想到“癌癥”和“化療”，2010年被“預防治療”所取代。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》將符合以下條件之一者定義為乳腺癌高危人群：1）至少2位直系親屬既往患乳腺癌；2）至少1 位直系親屬攜帶已知致病性BRCA1/2基因突變；3）直系親屬中有遺傳性腫瘤綜合征；4）既往患乳腺導管或小葉中重度不典型增生或小葉原位癌的女性；5）既往接受胸部放療；6）初潮早、絕經(jīng)晚、未生育或者首次生育年齡晚、長期服用避孕藥或者雌激素替代品等。預防乳腺癌的藥物種類較多，但有明確循證醫(yī)學證據(jù)的主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制劑/滅活劑（aromatase inhibitors，AIs）。

2.1 SERMs

針對ER/PR的SERMs主要有他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene），其中他莫昔芬是最早獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于乳腺癌預防治療的藥物。NSABP P-1、IBIS-I、EIO和英國Royal Marsden醫(yī)院的臨床試驗表明，他莫昔芬能降低38%乳腺癌發(fā)病率，其中ER 陽性乳腺癌發(fā)病率可降低48%。隨后美國FDA批準雷洛昔芬用于絕經(jīng)后女性乳腺癌的預防，雖較他莫昔芬不良反應輕，但預防作用弱，且對乳腺導管原位癌和小葉原位癌無效［11］。還有研究顯示，拉索昔芬（lasofoxifere）對合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性乳腺癌的預防有一定優(yōu)勢。乳腺癌高危人群使用SERMs 降低發(fā)病風險的適應人群：1）既往有乳腺小葉原位癌病史；2）有BRCA1或BRCA2基因突變的絕經(jīng)前女性；3）年齡≥35 歲、5年患乳腺癌概率≥1.66%絕經(jīng)后女性；4）Gail 模型預測5年患乳腺癌概率≥1.66%絕經(jīng)后女性，并且獲益風險比顯著；5）子宮切除后患乳腺癌風險高的女性。慎用人群：1）有中風、短暫性局部缺血發(fā)作、深靜脈血栓、肺栓塞病史者；2）有白內(nèi)障或白內(nèi)障手術病史；3）尚未控制的糖尿病、高血壓以及動脈纖維化；4）正在使用激素替代治療；5）已懷孕或準備受孕者［17］。推薦劑量為他莫昔芬20 mg/d，雷洛昔芬60 mg/d或120 mg/d。

2.2 AIs

AIs 也是乳腺癌的預防性用藥，MAP.3 臨床試驗發(fā)現(xiàn)依西美坦可降低65%乳腺癌發(fā)病風險［18］。IBISII 臨床試驗顯示阿那曲唑在一定程度上可減少絕經(jīng)后乳腺癌高危人群的發(fā)病風險［19］，但與依西美坦的預防作用無顯著性差異［11］。AIs 是否適用于乳腺癌高危女性的預防，目前尚無定論。美國推薦依西美坦用于絕經(jīng)后女性乳腺癌的預防［20］，但英國僅支持使用他莫昔芬和雷諾昔芬［21］。

SERMs和AIs主要針對激素受體依賴性乳腺癌，對非激素依賴性乳腺癌保護作用不明顯，提示需進一步尋找新的預防靶點。在中國，盡管部分癌癥防治中心進行過相關預防性試驗，但由于受試者依從性以及隨訪丟失等問題，暫無數(shù)據(jù)明確肯定SERMs或AIs對中國乳腺癌高危人群的預防價值。

3 預防性手術切除

藥物預防的不良反應在一定程度上限制其應用。某些特定乳腺癌高危人群亦可選擇手術預防。乳腺癌預防性手術主要包括預防性乳房切除術（bilateral prophylactic mastectomy，BPM）和預防性輸卵管-卵巢切除術（bilateral prophylactic salpingo-ooporectomy，BPO）兩類，其中BPM最常見。NCCN指南建議預防性手術適合于以下人群：1）有顯著乳腺癌和（或）卵巢癌家族史（一級親屬患雙側乳腺癌、多個一級親屬年齡＜50 歲患乳腺癌或者卵巢癌）；2）乳腺癌相關基因（BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1、STK11等）突變攜帶者；3）患有乳腺小葉原位癌，且有乳腺癌家族史；4）年齡＜30 歲接受過胸部放療，如霍奇金淋巴瘤放療患者。攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌高危人群，行BPM 和BPO 后發(fā)病率顯著降低（BPM 為1.9%vs.48.7%、BPO 為21%vs.42%），乳腺癌患者行對側乳腺預防性切除后的死亡率降低48%［22-23］。年齡＜50歲的女性行BPO后，短期予以激素替代治療仍可將發(fā)病風險降低63%。BPO能顯著降低BRCA2突變攜帶者的發(fā)病風險，療效優(yōu)于BRCA1 突變攜帶者［24］。目前BPM 和BPO 適應人群尚無規(guī)定。年齡＜50 歲、父母健在、診斷時或診斷前攜帶BRCA1/2 突變、可建議行BPM；而年齡較大，教育程度低下、BRCA1/2突變攜帶者、有卵巢癌家族史或卵巢癌發(fā)病風險較高者可行BPO。藥物和手術預防可能存在的潛在風險包括誘發(fā)子宮惡性腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，血栓事件，潮熱、陰道分泌物增多、出血及性功能障礙，疼痛，外形美觀受損及焦慮、抑郁等［19，25］。

4 結語

乳腺癌作為可預防的腫瘤在發(fā)達國家防治知識普及廣泛，用于預防治療、定期篩查以及早診、早治等的醫(yī)療資源充足，而在發(fā)展中國家受經(jīng)濟基礎的影響，資源相對匱乏，這可能是導致發(fā)展中國家與發(fā)達國家乳腺癌患者生存率有顯著差異的主要原因。在中國乳腺癌防治工作中，城鄉(xiāng)差距大、教育水平參差不齊以及乳腺癌防治知識普及力度不足等是需高度重視的問題。乳腺癌高危人群的預防應從倡導良好的生活方式、合理預防性使用藥物及手術切除三個方面著手。制定合理的預防措施已成為對乳腺癌高危人群預防的突破點，既可降低該人群乳腺癌的發(fā)病風險，又可減少不必要的醫(yī)療消耗，節(jié)約社會資源。