特發性膜性腎病的治療時機及進展

馮生 許勇芝

【摘 ?要】特發性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是成人腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）最常見的病因，也是導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一。1/3 IMN患者可自發緩解，但約1/3的患者在5-15年內可進展為ESRD。IMN的治療包括對癥支持治療及免疫抑制劑治療。研究已證實糖皮質激素聯合免疫抑制劑方案對大多數IMN患者具有肯定的療效，但因為部分個體治療反應差及副作用大等缺點，學者們不斷的試驗研究一些是適用于臨床的治療效果更好、不良事件更少的新藥如利妥昔單抗（RTX）。最新的MENTOR試驗提出利妥昔單抗應被當做IMN的一線治療藥物。一直以來，臨床工作者對IMN患者治療方案的選擇、如何選擇免疫抑制劑和治療時機尚無統一意見。

【關鍵詞】膜性腎病;腎小球腎炎;免疫抑制劑;利妥昔單抗

【中圖分類號】R714.5??????【文獻標識碼】A??????【文章編號】1672-3783（2020）03-0254-01

前言

膜性腎病是引起成人腎病綜合征最主要的病因，比例可高達30%，且逐年上升。根據日本的一項研究，在1203例原發性NS患者中，MN占36.8%，此外，特發性MN占MN的77.9%（633/813）[1]。在我國，IMN在原發性腎小球疾病約占10.0%[2]。目前已有大量實驗研究反復對比探討不同藥物治療IMN的優缺點，隨著精準醫學及精準治療的概念被廣泛認知，個體化治療方案是對我們臨床醫師提出的新要求。本文就IMN的治療時機、治療方案及最新研究進展展開綜述。

1 發病機制

IMN的發病機制尚不十分明確，主流說法認為其發病是環境、遺傳和免疫因素相互作用的結果，免疫因素為主。膜性腎病是一個病理學診斷，IMN是一種免疫復合物沉積于上皮下引起腎小球基底膜增厚的腎小球疾病。PLA2R抗原被發現存在于大部分IMN患者中，是近年來膜性腎病研究的重大進展之一，被寄希望成為診斷特發性膜性腎病的最有力手段。據報道抗PLA2R循環抗體在IMN病例中的陽性率在70%到80%之間[3]。這些抗體在繼發性MN中很少被檢測到，具有很高的特異性。許多研究證明了PLA2R-Ab的作用，其可以作為預測IMN自發緩解、疾病活動及對治療的反應的重要指標。

2 評估風險及治療時機

最近，因為PLA2R抗原抗體的不斷被挖掘研究，利用MN患者血清中PLA2R抗體高靈敏度和高特異性，及能預測IMN自發緩解、疾病活動、治療療效等優點，提出了一種基于血清學的個體化方法，以補充和完善傳統的風險評估[4]。抗PLA2R抗體水平低或降低的患者更有可能自發緩解，因此應保守治療。另一方面，高基線或抗PLA2R抗體水平升高與腎病綜合征和腎臟功能進行性喪失有關，則應迅速開始免疫抑制治療，并長期監測抗體水平預測對治療的反應。

3 藥物選擇

3.1 保守治療

2012年KDIGO指南中對IMN患者該如何及何時行保守治療進行了闡述。研究顯示，血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）對降低IMN患者的蛋白尿有顯著療效，一般治療2個月后即顯著見效，但對嚴重蛋白尿患者其療效一般[5]。

3.2 皮質類固醇單一療法

西方國家人群對皮質類固醇單一療法普遍反應差，KDIGO指南不建議此療法。一項西方薈萃分析表明，對比那些沒有得到治療的人，使用口服類固醇激素治療的患者完全緩解沒有改善[6]。但是，迄今為止的研究均為觀察性研究。單用激素治療仍需要在臨床實踐常規使用之前進行驗證。

3.3 免疫抑制劑

3.3.1烷基化劑方案

環磷酰胺（CTX）是目前使用最廣泛的細胞毒藥物，糖皮質激素與環磷酰胺交替使用的經典Ponticelli方案被證實有確切療效[7]，并被廣泛引用和借鑒改良。但此方案對亞洲人不良反應大，我國多采用口服激素聯合靜脈CTX沖擊治療的改良方案[8]。

3.3.2鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）

環孢素A（CsA）可用于治療激素抵抗型IMN，能有效誘導嚴重蛋白尿患者緩解且降低腎功能惡化率[9]。

他克莫司（FK506）其免疫抑制作用是CsA的10～100倍，有神經毒性，但肝腎毒性較CsA小。

3.3.3抗代謝藥物

霉酚酸酯，即嗎替麥考酚酯（MMF）用于IMN患者治療的數據很少，目前仍缺少長期大數據RCT確切證明其長期療效及安全性。國內外各小型RCT對MMF的療效眾說紛壇，韓國[10]一項研究對比MMF與CsA的療效，在聯合低劑量皮質類固醇治療中，兩者療效相當。

3.3.4生物制劑

利妥昔單抗（RTX）通過抗體、補體系統抑制免疫，其安全性較高，也避免了糖皮質激素和其他細胞毒藥物的不良事件[11]。

最新的一項MENTOR試驗[12]將利妥昔單抗與環孢素治療進行比較，發現治療12個月時，利妥昔單抗組（n=65）完全或部分緩解率（60%VS52%，P = 0.004）比環孢菌素組（n=65）要高，治療24個月時，緩解率更高（60%VS20%，P < 0.001），結果顯示利妥昔單抗誘導12個月時蛋白尿完全或部分緩解方面不劣于環孢素，維持24個月時蛋白尿緩解方面更優。

3.3.5其他藥物

在中國，中藥被廣泛用于IMN的治療。研究表明雷公藤內酯醇可保護足細胞免受損傷[13]。草藥成分黃芪可以減輕腎缺血-再灌注損傷[14]。

4 結語

隨著對特發性膜性腎病發病機制的認識逐漸加深，為應對精準醫學和精準治療的要求，我們需要綜合評估患者臨床病理特點、蛋白尿水平、腎功能以及循環中自身抗原抗體的水平變化，從而選擇合適的治療時機及治療方案。最近MENTOR研究認為利妥昔單抗療效確切且安全，應被納入IMN的一線治療中，因價格昂貴限制了其使用，但考慮長期效益，利妥昔單抗或更占優。基于此，許多新的治療方案如大劑量利妥昔單抗誘導IMN早期緩解、利妥昔單抗與類固醇和環磷酰胺的序貫治療等等正被投入試驗當中，相信未來新藥物、新療法、個體化治療將不斷應用于臨床，為臨床提供特異性和安全性更高的藥物和療法。

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