許執恒：許多疾病的秘密，隱藏在大腦里

許執恒

大家都認識扎克伯格吧，臉書創始人，他和太太決定把90%的財產都捐出來做慈善，他太太是一個兒科醫生，他們對疾病非常感興趣。他們問過一個問題：“在我們的下一代，能不能讓疾病都得到治療？”這個問題既好回答也比較難回答。

我舉一些例子。每一個做父母的都希望孩子健康快樂，像天使一樣。然而現實中，我們可以看到像舟舟這樣的人，他已經40多歲了，智力只有六七歲小孩的水平。還有斯蒂芬·威爾夏，他是記憶畫家，記憶能力匪夷所思，他坐直升飛機在大城市上空兜一圈，能完全靠記憶把整個城市畫下來，但現實中，他是一個自閉癥患者，社交能力和語言能力都有問題。約翰·納什，很年輕就做了麻省理工學院的數學系教授，青年才俊，娶了個貌美如花的太太，大家都認為他前途一片光明。的確是。他后來獲得了諾貝爾經濟學獎，然而他結婚以后的幾十年一直都被精神分裂癥折磨著。

大家可能在想：這些人都這么有能耐，我也希望成為當中的一員。我勸你們別這么想，絕大多數情況下，這種患者都智力低下，生活自理能力很低，給家庭和社會帶來了很大負擔。這些患者多半都是大腦發育過程中出現了問題。

大腦是怎么發育的

我們要研究疾病，最重要是了解它的發病機制。

在發育的中早期，小鼠和人類的大腦發育非常相像，所以大多數主流實驗室用小鼠做動物模型來研究人類疾病。

我們研究的一個疾病是小顱畸形癥，它的發病率大概是萬分之二到十二，主要癥狀就是頭小、智力低下、行為異常，目前科學家發現的和小顱畸形相關的基因大概有16個，其中WDR62和ASPM是最主要的兩個，占了50%以上。

我們做了一個實驗，敲除了小鼠的WDR62，它的大腦明顯小了。我們給它做了個CT，掃描它大腦顱骨結構，確實證實小鼠大腦明顯變小。

WDR62突變的人，除了頭小以外，還有智力低下的表現，因此我們設計了一個實驗，發現WDR62小鼠的智力是低下的。

在以前的研究中，我們很難在體內研究單個神經元，現在我們有一種技術，可以把小鼠的單個神經元用熒光蛋白標記，這樣通過放大之后，我們可以看到其中單個的神經元。

這里我給大家簡單介紹一下大腦是怎么發育的。我們把早期雛形階段的大腦切開后，會看到里面是空的，殼周圍只有幾層細胞，這個細胞叫神經干細胞，整個大腦就是由神經干細胞發育而來。

大腦里主要起作用的細胞是神經元，神經元包括胞體、樹突和軸突。它們的作用是把神經元信號傳遞到其它神經元，從而控制其它神經元的活性，或者傳遞到其它組織器官從而控制組織器官的功能。

大腦里有大概860億個神經元，大腦就由這些不斷交織形成一個非常復雜的網絡。

我們把樹突再進一步放大，可以看到樹突上面有一個凸起的部分，這個就是神經元的突觸。突觸是神經元連接的最基本單位，在WDR62敲除的小鼠當中，它的突觸數量明顯減少了，所以我們就知道，WDR62是通過影響神經元的結構和突觸形態導致智力低下的。

大腦里的危險分子

接下來，我給大家講一個相關課題。2015年以來，寨卡病毒在全世界蔓延，已經波及到70多個國家和地區。美洲新生兒的發病率突然上升了20多倍，這么多小顱畸形患兒出生，這導致了世界性的恐慌，WHO宣布寨卡病毒感染成為國際關注的突發公共衛生事件。

有一個歐洲婦女，她到巴西去做志愿者，被寨卡病毒感染了，她回到歐洲后發現自己懷孕了，過了幾個月，檢查發現胎兒明顯異常，頭小，所以她選擇了流產。

流產后，研究人員從胎兒大腦里發現了許多寨卡病毒顆粒，流行病學也支持寨卡病毒可能是導致小顱畸形的原因。然而巴西醫生聯合會說不是這回事，為什么呢？因為巴西當時要組織奧運會，寨卡病毒疫情使得巴西政府動員大量部隊去滅蚊，用的是殺蚊劑，一種激素。巴西醫生聯合會認為是這些殺蚊劑導致了小顱畸形，而不是寨卡病毒，所以大家都在爭論。

作為醫學工作者，我們需要一個強烈的證據，需要用一個動物模型來證實寨卡病毒是不是會導致小顱畸形。2017春節以后，中科院組織了一個攻關團隊，由高福院士和巴斯德所的唐宏所長組織。因為我是做小頭畸形研究的，他們臨時把我也請過去做了兩個報告。他們跟我談的都是寨卡病毒，我當時想，我們似乎也應該做一些工作。

非常幸運的是，軍事醫學科學院秦成峰教授的實驗室，在中國第一個分離出來了寨卡病毒。怎么分離的？是有一個感染寨卡的病人回國時發高燒，在海關被截住了，之后一檢測，他有寨卡病毒感染，他就被送到醫院里做封閉治療。秦成峰團隊就從這個病人血清里分離出了寨卡病毒。他們有病毒，我們有技術，一拍即合，我們后續做了許多合作研究。

前面說了，早期胚胎的大腦里是空的，我們就用非常細的一種顯微注射器把非常少量的病毒注射到胎鼠大腦里。三天以后，我們看到，寨卡病毒復制了300多倍。

五天以后，小鼠大腦已經明顯小了，它里面的腔也大了，皮層厚度也變薄。我們最后得出結論，寨卡病毒可以感染神經干細胞從而造成大量免疫反應，然后殺死眾多神經元，最后皮層變薄，導致小顱畸形。

這篇文章剛發表就被兩個權威雜志評論為，我們的研究成果提供了直接證據和機制解析，還有非常重要的一個動物模型。

因為我們在全世界第一個提供了直接證據，所以引起了廣泛關注。

接下來我們又做了其它的機制研究，我們知道寨卡病毒感染導致小顱畸形，大概是2015-2016年報道比較多，實際上寨卡病毒是1948年在非洲被分離出來的，這中間有60多年為什么沒有小顱畸形的報道？

病毒突變了

我們選擇用2010年分離出來的柬埔寨寨卡株和2016年分離出來的委內瑞拉株進行比較，結果發現，委內瑞拉株能明顯導致小顱畸形，而柬埔寨株并不導致小顱畸形。這就解釋了為什么我們在2015- 2016年以后才發現寨卡病毒可以導致小顱畸形。

這當中發生了什么呢？

肯定有一些突變發生。我們找到其中一個突變，就是S139N，我們在柬埔寨株里把這個點給突變了，結果發現這個病毒就可以導致小顱畸形，而且它可以明顯使腦子里面病毒感染量提高大概十多倍，增加了大量細胞的死亡，導致小顱畸形。

這個工作非常重要，為什么？它可以給臨床提供一些理論指導，也就是說，全世界70多個國家再有寨卡病毒感染，我們需要針對的是那些南美株。如果檢測到其它株，我們可以把它們放掉，因為它們主要引起的癥狀也就像感冒一樣，而針對南美株，我們就需要把這些病人隔離治療。

接下來，我們開始對治療感興趣。這是我們找到的世界上第一種能夠預防寨卡病毒感染也能抑制小顱畸形發生的治療方式，我們在國外回來的患者身上提取一點點血清，然后注射到懷孕的母鼠里，可以讓血清里有許多抗體，進而把病毒中和，這樣的話就可以防止寨卡病毒感染和小顱畸形的發生。

接下來我們又找到第一種天然藥物，可以用來治療小顱畸形，這是跟UCLA 程根宏實驗室一塊合作的，這種藥物不但能抑制寨卡病毒感染，也可以防止小顱畸形的發生。

目前更讓我們興奮的是，我們找到了單克隆的人源性抗體來防治寨卡病毒感染和小顱畸形。

為什么要用人源性抗體呢？因為這可以進行大量擴增，可以工業化，我們看到，這個抗體能夠防止寨卡病毒感染和細胞的凋亡。

面臨困難

除了小顱畸形，我們實驗室還在研究自閉癥。自閉癥的表現主要是社交和語言障礙，另外還有刻板性動作。研究自閉癥有一個問題是缺少家系，自閉癥小孩因為語言社交障礙，很難結婚生子。

即使有家系的話，我們很多研究也面臨著困難。比方說，我們還在研究精神分裂癥，精神分裂癥在人口中大概占了百分之一。我們找到一個非常好的家系，這個大家族里有四個精神病患者。我們抽取了一部分病人的血清，還需要另一部分家屬的血清，當我們派醫生和護士去抽血的時候，到了農村，被趕出來了。

為什么？因為中國人講究家丑不可外揚，他們不希望別人知道他們家族里有精神病患者。這個對我們研究是什么基因突變導致他們患有精神疾病是非常重要的，有了基因，我們才可以做動物模型，去研究機制，研發藥物，再去測試藥物。

最后，我回答前面扎克伯格夫婦的問題，我們醫學工作者和醫護人員做了大量工作，現在我們有許多病是可以治的，然而還有許多病，比方說自閉癥和精神分裂癥，因為我們對它的發病機制不太了解，到目前為止還很難治，只能采取預防措施。我們希望科研工作者好好努力，同時也希望能得到大眾的理解和支持。

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