前列腺癌患者睪酮替代治療的安全性研究進展

汪奇波　朱紹興

[摘要]男性性腺功能減退癥是由于雄激素缺乏引起的一種臨床綜合征，睪酮替代治療（TRT）是其首選治療方法。但對于既往有前列腺癌病史的患者，TRT的應用一直存在爭議。近年來，文獻報道了不同階段前列腺癌患者接受TRT的安全性研究，包括癌前病變期，主動監測、根治性治療后及進展期前列腺癌。本文回顧這些文獻并對TRT在前列腺癌患者中應用的安全性研究進展進行綜述。

[關鍵詞]前列腺癌;性腺功能減退癥;睪酮;替代治療

[中圖分類號] R458.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（b）-0016-03

Research progress on the safety of testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer

WANG Qi-bo? ?ZHU Shao-xing

Department of Urology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou? ?310022， China

[Abstract] Hypogonadism in men is a clinical syndrome caused by androgen deficiency， for whom testosterone replacement therapy （TRT） is the preferred treatment. However， the use of TRT has been controversial in patients with a previous history of prostate cancer. In recent years， studies on the safety of TRT in patients with prostate cancer at different stages have been reported， including pre-cancerous stage， active surveillance， post-radical treatment and advanced prostate cancer. This article reviews the literatures and the progress in the application safety of TRT in patients with prostate cancer.

[Key words] Prostate cancer; Hypogonadism; Testosterone; Replacement therapy

男性性腺功能減退癥（hypogonadism）是一系列因雄激素缺乏所致的臨床癥狀總稱，其特征為低血清睪酮水平伴性欲減退、肌肉萎縮、骨質疏松、認知功能障礙、性功能障礙、抑郁癥等臨床表現。睪酮替代治療（testosterone replacement therapy，TRT）是目前男性性腺功能減退癥的首選治療方法[1]，但對于前列腺癌患者的性腺功能減退癥，TRT存在較多爭議。本文通過回顧以往文獻，綜述了TRT在前列腺癌患者中的應用安全性研究進展。

1前列腺癌患者TRT現狀

1941年Huggins和Hodges首次提出注射外源性雌激素或切除雙側睪丸可以抑制前列腺癌，而注射外源性雄激素可加快前列腺癌的進展[2]。他們的研究奠定了內分泌治療在前列腺癌中的應用基礎，并使TRT在前列腺癌患者中成為禁忌。目前有研究認為，現患或曾患前列腺癌是TRT的絕對禁忌證[3]。隨著半個多世紀的不斷研究，目前仍沒有確切的研究證實前列腺癌患者應用外源性睪酮會促進前列腺癌進展。相反Hoffman等[4]在一項針對117例前列腺癌患者的回顧性分析中發現，低血清睪酮（<300 ng/dl）的患者更容易患前列腺癌，并且所有Gleason評分8分及以上的前列腺癌患者的睪酮均為低水平。另有多項研究證實，低血清睪酮水平與前列腺癌的高Gleason評分、生化復發、腺外轉移等有關[4-7]。由此，臨床開始試驗TRT在前列腺癌患者中的安全性。

2各階段前列腺癌患者的TRT

2.1癌前病變期

高級別前列腺上皮內瘤變（high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）是目前公認的前列腺癌的癌前病變，文獻報道27%的HGPIN患者將進展為前列腺癌[8]。Rhoden等[9]回顧了75例性腺功能減退癥的患者，在接受TRT前均行前列腺穿刺活檢，其中20例活檢結果提示HGPIN。在持續1年的TRT后，HGPIN組與正常組患者的基線前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值及TRT后PSA增長值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。隨訪期內，HGPIN組中1例確診前列腺癌，正常組中未發現前列腺癌，兩組的前列腺癌發病率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。因此其認為TRT并不增加HGPIN患者罹患前列腺癌的風險。

2.2根治性手術后

前列腺癌根治術（radical prostatectomy，RP）后接受TRT的研究最早由Kaufman等[10]報道，隨后Agarwal等[11]也報道了類似的小樣本量研究。他們發現TRT后患者的癥狀及生活質量得到明顯的改善，且在隨訪時間內均未發現生化復發或腫瘤復發。Khera等[12]回顧分析57例RP術后接受TRT的患者，其中24例Gleason評分≤6分，26例Gleason評分7分，4例Gleason評分≥8分，在平均36個月的TRT后未發現PSA的急劇升高或腫瘤復發。Pastuszak等[13]的研究將103例RP術后接受TRT的患者作為治療組，同時在治療組中根據切緣陽性、Gleason評分≥8分或淋巴結轉移分為高危亞組與非高危亞組，與49例RP術后未接受TRT的患者進行對照。該研究發現，治療組的PSA在開始TRT的18～24個月后出現小幅度的升高，較對照組有升高的趨勢，但兩組的PSA速度（prostate specific antigen velocity，PSAV）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。在27.5個月的中位隨訪時間內，分別在治療組和對照組中發現4例和8例生化復發，兩組的腫瘤復發率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3根治性放射治療（radiation therapy，RT）后

Pastuszak等[14]的另一項研究回顧性分析了98例接受RT的前列腺癌患者，患者的中位年齡70歲，其中Gleason評分≤6分的占48%，Gleason評分7分占28.6%，Gleason評分≥8分占11.2%。該研究發現，TRT后所有患者的平均PSA值增加0.01 ng/ml，但在高?；颊咧校骄鵓SA值從0.10 ng/ml增至0.36 ng/ml，高危組的PSA增長值高于低危組，差異有統計學意義（P<0.05）;另外，該研究中有6例患者出現生化復發。其認為，對于RT后的前列腺癌患者，TRT僅引起輕微的PSA升高及小概率的生化復發。另有一些研究發現，RT后的前列腺癌患者接受TRT，未發現PSA明顯升高或腫瘤進展[15-18]，結果與Pastuszak等[14]基本相符。

2.4主動監測（active surveillance，AS）期

Morgentaler等[19]隨訪了13例選擇AS的前列腺癌患者，因確診性腺功能減退癥而行TRT?；颊咧形荒挲g58.8歲，前列腺穿刺活檢提示12例Gleason評分6分，1例Gleason評分7分。TRT后患者的PSA、前列腺體積未見顯著改變，且未發現腫瘤復發。Kacker等[20]回顧分析了126例在前列腺癌AS期間出現性腺功能減退癥的患者，其中28例接受TRT，98例未接受TRT，同時根據穿刺活檢的Gleason評分，將28例治療組的患者分為3+3組與3+4組。在為期半年以上的TRT后，3+3組的22例患者中3例患者進展至Gleason評分3+4，3+4組的6例患者中2例出現前列腺腫瘤體積增大（3針以上陽性或單針50%以上為腫瘤組織），但Gleason評分無變化;對照組98例Gleason評分3+3的患者中9例出現Gleason評分增加，34例出現前列腺腫瘤體積增大。治療組與對照組的PSA增長值、Gleason評分的變化及活檢組織學進展（包括Gleason評分增加及腫瘤體積增大）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.5進展期

Fowler等[21]報道了晚期前列腺癌患者的睪酮治療，其回顧分析了52例骨轉移的前列腺癌患者，在給予外源性雄激素后，45例患者出現客觀或主觀上的不適反應，主要為新發的骨痛或原癥狀的加重，而停止睪酮治療后，其中33例患者的不適感得到迅速緩解。Ferreira等[22]隨訪5例局部進展期的前列腺癌患者，在睪丸切除術后給予間歇TRT，中位隨訪24個月，5例患者PSA均升高，其中1例在治療14個月時PSA升至12 ng/ml。Leibowitz等[23]隨訪了96例前列腺癌患者，其中61%的患者因腫瘤局部晚期或淋巴結陽性等原因接受ADT治療，47%的患者Gleason評分高于4+3;TRT后41例出現PSA進展，7例出現影像學進展，58%的患者因PSA升高而中斷TRT。

3小結

Morgentaler等[24]在2009年提出前列腺飽和度模型，該研究發現，在低雄激素水平下，前列腺癌的發展對雄激素敏感，而當雄激素濃度高于某一水平后，前列腺癌的發展不再隨雄激素的變化而變化。因此，他們認為雄激素促進前列腺癌進展的能力有限，即雄激素受體飽和后，雄激素的升高不再影響PSA及前列腺大小。Traish等[25]已測出雄激素受體的飽和點約在240 ng/dl，低于正常生理水平。結合上述研究，一些學者研究認為TRT在早期的、非高危的前列腺癌患者中使用安全有效[26-27]。然而，部分學者認為目前仍沒有充足的證據證實TRT應用于前列腺癌患者的安全性[28]。鑒于上述研究均為回顧性病例分析，大部分研究的樣本量較少、早期前列腺癌的比例較高，缺乏更為全面的大樣本量的前瞻性隨機對照試驗。從Fowler等[21]及Leibowitz等[23]的研究中可以發現，對于轉移或局部進展期的前列腺癌，尤其是去勢治療后的前列腺癌，TRT后多數患者出現疾病進展，較多人因臨床癥狀加重或PSA進展而停止TRT。這可能由于內分泌治療后前列腺癌細胞的雄激素受體數量增高及雄激素受體突變等，導致癌細胞對雄激素的敏感性增加。可見，對于進展期前列腺癌患者，TRT仍需慎重。本文認為，不能因為存在前列腺癌進展的風險而忽略TRT帶來的生活質量改善。就已有研究來看，經過嚴格的篩選，TRT可以應用于AS或經根治性治療后低危前列腺癌患者的性腺功能減退癥，但仍需在嚴密的監測下進行。目前仍需更多的研究去探索TRT在前列腺癌患者中的安全性。

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（收稿日期：2019-08-29? 本文編輯：任秀蘭）