癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管支架置入術后再狹窄的研究進展

彭瑋 羅海彥

[摘要]缺血性腦卒中指各種原因引起的局部腦組織供血動脈的血流障礙，導致腦組織缺血低氧性變性壞死，同時出現相應的臨床神經功能缺失，是人類疾病譜中致殘率最高的疾病之一，給患者家庭及整個社會都帶來了沉重的負擔。在缺血性腦卒中的TOAST病因分型中，顱內大動脈粥樣硬化引起的顱內動脈狹窄約占比例17.3%，在該類型中血管內介入治療得到了廣泛應用。隨著血管內支架治療的不斷開展，支架內再狹窄（ISR）等遠期并發癥也越來越受到關注。本文在近年來國內外研究的基礎上，對ISR的發生率、發生機制、危險因素、評估方法、應對措施等方面進行綜述，以期為顱內不同血管內支架治療的安全性及有效性提供輔證，并在顱內動脈粥樣硬化性缺血性卒中治療方式的選擇及患者圍術期和遠期管理上提供幫助。

[關鍵詞]支架內再狹窄;顱內動脈粥樣硬化;缺血性腦卒中;支架置入術

[中圖分類號] R651.15? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（a）-0021-04

Research progress of in-stent restenosis after stent implantation in symptomatic atherosclerotic intracranial stenosis

PENG Wei? ?LUO Hai-yan

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?400010， China

[Abstract] Ischemic stroke refers to the disturbance of blood flow in the blood supply artery of the local brain tissue caused by various reasons， which leads to the ischemic hypoxic degeneration and necrosis of the brain tissue. At the same time， the corresponding clinical neurological function loss occurs. It is one of the diseases with the highest disability rate in the human disease spectrum， which brings heavy burden to the patients′ family and the whole society. In the TOAST etiology classification of ischemic stroke， the proportion of intracranial artery stenosis caused by large intracranial atherosclerosis is about 17.3%， in which intravascular interventional therapy has been widely used. With the development of stent therapy， long-term complications such as in-stent restenosis （ISR） have attracted more and more attention. On the basis of the research at home and abroad in recent years， this paper reviews the incidence， mechanism， risk factors， assessment methods and Countermeasures of ISR， so as to provide evidence for the safety and effectiveness of different intracranial endovascular stent therapy， and to provide help in the selection of treatment methods of intracranial atherosclerotic ischemic stroke and the perioperative and long-term management of patients.

[Key words] In-stent restenosis; Atherosclerotic stenosis; Ischemic stroke; Stent implantation

隨著近年來我國經濟的快速發展，人們的生活方式和健康管理習慣發生了巨大改變，疾病譜也在不斷進化，卒中也不列外。一項收集了1984～2004年間14 584例卒中病例的研究表明，出血性卒中的發生率以每年1.7%的速度降低，而缺血性卒中的發生率正在以每年8.7%的速度增長[1]。顱內動脈粥樣硬化正是全球范圍卒中的最常見病因之一，同時較其他病因有著更高的卒中復發風險[2]。就世界范圍而言，白種人中以顱內動脈粥樣性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）為病因的卒中占了所有卒中的5%～10%，黑種人中該比例為15%～29%，而亞洲人則高達30%～50%[3-8]。而我國腦卒中已上升至疾病死亡率的首位，1999～2013年，中國33個省級地區中，腦血管病由15個省級地區一躍成為27個省級地區的主要死亡原因[9]。目前，對于ICAS的主要治療方案有3種，即藥物治療、外科手術治療和血管內介入治療。血管內介入治療分為單純球囊擴張術和顱內動脈狹窄支架置入術（intracranial artery stenosis stent，ICASS）[10]，后者的應用更加廣泛，雖然SAMMPRIS和VISSIT試驗曾經對ICASS的安全性提出質疑，但其后規模不等的許多項研究再次證實了ICASS的安全性及有效性，而其在有效緩解臨床癥狀的同時，也面臨著顱內動脈支架內再狹窄（in-stent stenosis，ISR）等近遠期并發癥的挑戰。

1顱內動脈ISR的定義、分類、病理學表現

1.1定義

顱內動脈ISR定義為支架內或支架附件5 mm距離內發生的>50%的狹窄[11]。

1.2分類

根據狹窄程度的不同，>70～80%的ISR常被單獨劃分為中重度。同時，由于顱內血管解剖形態學、血流動力學、斑塊特征等的差異，支架置入及ISR病灶所在的血管不同，頸內動脈ISR、椎基底動脈ISR及大腦中動脈ISR等支架植入率較高，而較多為研究者關注。

1.3病理學表現

ISR的病理學表現目前仍缺乏相關研究，而在冠狀動脈ISR的研究中，Mehran等[12]認為冠狀動脈ISR有形態學和臨床上的兩種定義，從形態學上又分為4種類型，分別為Ⅰ型（局灶型）：狹窄位在支架內且長度≤10 mm;Ⅱ型（彌散型）：狹窄位于支架內且長度>10 mm;Ⅲ型（增生型）：狹窄在支架外且長度>10 mm;Ⅳ型（閉塞型）：完全閉塞的支架內再狹窄。以上4種類型的ISR，預示患者對血運重建的需要分別為19%、35%、50%和98%。因顱內血管介入術后的ISR與冠狀動脈有許多相似之處，冠狀動脈支架置入術后的ISR分類可能會提供一些幫助。而顱內動脈ISR的明確分類及對可能需要血運重建的預測相關研究仍需繼續開展。

2顱內動脈ISR的檢測方式及發生率

2.1檢測方式

ISR檢測方式的不同對支架ISR的判定有一定的影響。目前一致認可的可以用于顱內動脈ISR檢測的有雙重超聲檢查（duplex ultrasound examination）/顱彩色多普勒超聲（transcranial color code sonography，TCCS）、血管內造影術（digital subtraction angiography，DSA）、高分辨磁共振（high-resolution MRI，HMRI）、計算機斷層攝影血管造影術（CTA）等。在檢測基底動脈ISR時，將經TCCS測量結果單獨與血管造影結果進行比較，工作特征曲線ROC分析顯示，以132 cm/s收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）為截止值時，ISR≥50%的檢測曲線下面積（AUC）為1.00，敏感性和特異性均為100%[13]。當雙重超聲檢查頸內動脈ISR>50%時，PSV≥224 cm/s，而當ISR>80%時，PSV≥325 cm/s[14-15]。

2.2發生率

AbuRahma等[16]對450例患者進行了平均時間為40.3個月的隨訪，結局指標為ISR的發病率，并對收集到的前瞻性數據進行了分析，研究顯示，ISR的發生率為23.0%，其中>80%ISR的發生率為7.4%。隨著隨訪時間的增加，ISR的發生率呈增高趨勢，這種趨勢在>80%ISR中尤為明顯，其中19例（4.3%）患者出現了短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA），4例（0.7%）出現了腦梗死。Moon等[17]通過對121例患者平均38個月的隨訪觀察中發現，頸動脈粥樣硬化（n=57）占所有支架介入治療血管的42.9%，而在23例ISR病例中占15例，其再狹窄率明顯高于動脈粥樣硬化原發病變（26.3% vs. 10.5%，P=0.017）。而Ronchey等[18]通過對877例患者的1000個病灶進行長達45.5個月的隨訪，結果顯示，頸內動脈ISR的發生率為3.2%。在椎基底動脈方面，Chen等[19]的研究通過血管內造影證實得出，椎動脈口處支架術后ISR的發生率為14.6%。Zheng等[20]對283例患者進行6～12月的隨訪，結果顯示，經DSA證實的椎基底動脈ISR的發生率為20.5%，其中顱內段和顱外段分別為29.6%和14.8%。

綜上所述，ISR的發生率在可接受范圍內，但受樣本量、手術操作、支架置入部位、支架類型、隨訪時間、檢測方式等混雜因素的影響，目前研究報道的ISR的發生率在3%～30%，顱內段ISR的發生率較顱外段成倍增加，隨訪時間增加可能會增加ISR的發生率，更大規模、更長時間隨訪的研究仍有待開展。同時，ISR的發生率與癥狀性ISR及支架后卒中事件的發生率并不匹配，有癥狀的ISR中再次發生卒中事件的比例較低，其相關性仍需進一步研究。

3 ISR的病因、發生機制及影響因素

3.1病因

目前顱內動脈ISR的病因仍不明確。類比冠狀動脈ISR，顱內動脈ISR的發病機制包括器械、合并疾病、生活習慣等多種因素。

3.2發生機制

機械可引起血管內皮細胞的直接病理損傷，在冠狀動脈ISR最常見的因素之一為侵襲性內膜增生[21]，該因素同樣在顱內動脈ISR的形成中占據了重要地位。Yamashita等[22]認為，新生內膜增生和支架置入前動脈粥樣硬化斑塊內的潰瘍形成與支架置入術后24個月患者出現ISR有關。其研究顯示，27.8%的患者在支架置入后2周通過3D CTA成像可檢測出低密度區（新生內膜增生），該部分患者被證實，其術后24個月較術后2周未檢測出低密度區的患者的支架內有更厚的新生內膜增生層[22]。而關于內膜增生的病理生理機制仍飽受爭議，有學者認為內膜增生是由平滑肌細胞增殖引起，有研究對冠狀動脈切除的ISR病變進行恢復并行組織學分析，結果顯示大量的泡沫巨噬細胞和T細胞浸潤，提示炎癥是ISR病變部位的特征，進而認為ISR或與巨噬細胞吞噬造成的“炎性新內膜”有關[23]。但該機制尚未在顱內動脈中得到證實。

3.3影響因素

多項研究表明，無論是椎基底動脈還是頸內動脈，ISR都與治療前狹窄程度、支架直徑、支架類型、殘余狹窄程度、藥物使用情況顯著相關。

已有研究表明，藥物洗脫支架相比裸支架在治療股髂動脈ISR時有更好的血運重建效果和更低的再狹窄率[24]，在顱內動脈亦是如此。一項系統性回顧和META分析顯示，應用藥物洗脫支架可以顯著降低ISR的發生率，與SAMMPRIS和VISSIT試驗中的支架或醫療管理組相比，血管內藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）植入是一種相對安全有效的方法。植入DES后，圍術期并發癥（死亡率= 0）的發生率為6.0%（95%CI 2.0%～11.9%），長期并發癥發生率為2.2%（95%CI 0.7%～4.5%），ISR率為4.1%（95%CI 1.6%～7.7%），癥狀性ISR率僅為0.5%（95%CI 0～2.2%）[25]。

多因素回歸分析與逐步邏輯回歸分析均提示：支架直徑是椎基底動脈ISR的獨立預測因子，支架直徑越小則風險越高（風險比0.504，95%CI 0.294～0.864）[19-20]。頸動脈支架置入術后即刻的支架直徑也與再狹窄率成顯著負相關（r=-0.37，P<0.01）[26]。同樣，較高的術前狹窄率可能意味著圍術期并發癥的風險較高，但需要更多臨床數據支撐。

一項隨機對照試驗的亞組分析表明，相比出現ISR的患者，未出現ISR的患者的內源性組織激肽釋放酶（tissue kallikrein，TK）水平更高，同時術后6個月的內源性TK水平低于出現ISR的患者[27]。合并了其他疾病，如同側頸部手術/放療史、糖尿病、動脈粥樣硬化等均會增加頸內動脈ISR的發生機會。

動脈粥樣硬化的斑塊性質對ISR的發生率也有重要意義。一項病理表型研究提示，顱內動脈粥樣硬化的斑塊性質分布為：12%的斑塊出血，12%的新生血管系統，13%的腔內血栓，20%的巨噬細胞浸潤，25%的動脈鈣化[28]。且大腦中動脈（MCAs）（左、右）、椎動脈（VAs）（較多受累側）和基底動脈（BAs）的斑塊特征并不相同。MCA比VA（69% vs. 25%，P=0.003）和BA（69% vs. 38%）有更多的偏心（與同心）斑塊（69% vs. 38%，P=0.03）。腔內血栓在BA中更為常見，而鈣化最常見于VA動脈粥樣硬化病變[28]。Moon等[17]通過單因素分析，證實鈣化斑塊的存在與頸內動脈ISR的發生率顯著相關（P=0.02）。此外其他研究同樣證實了斑塊的鈣化（斑塊Ⅲ/Ⅳ）是頸內動脈ISR的獨立危險因素（OR=36，95%CI=12.3～40.1，P<0.001）[18]，提示根據不同血管的不同斑塊特征，可以一定程度上預測ISR的發生率，但目前相應的研究仍較少。

除此之外，不良的生活方式，如吸煙、飲酒量也被證實與ISR的發生有關，吸煙患者的ISR發生率更高，且與無吸煙史的患者有顯著差異。同時，隨著飲酒量的增加，椎基底動脈ISR的風險顯著增加[20]。

4治療及預防措施

ISR的治療方式目前仍在探索中，其治療方式與是否有臨床癥狀及癥狀的嚴重程度密切相關。目前，針對無癥狀的ISR可以選擇保守治療及密切隨訪，癥狀性ISR則需進行相關臨床干預。首先是探索和控制吸煙、飲酒等危險因素，進行血壓、血糖的管理，常規抗血小板聚集及降脂穩斑等卒中二級預防。此外，目前較多的研究集中在支架方向。如前所述，DES相比裸支架有更低的ISR發生率。不過，雖然DES可以通過抑制血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖來降低ISR發生率，但是支架內抗增殖藥物對內皮細胞（endothelial cell，EC）的作用同時會導致再內皮化的延遲，即推遲血管的愈合和促使支架血栓形成等副作用。有學者提出通過一種VSMC靶向RNA適配體，可以阻止細胞遷移并抑制內膜的形成，以允許血管愈合，同時防止再狹窄，這些發現為細胞靶向RNA治療血管疾病奠定了基礎[29]。

介入治療也被證明是治療癥狀性顱內動脈ISR的安全、可行方式。有研究回顧性分析了21例癥狀性ISR患者，其中10例采用單純球囊擴張術（48.6%），11例采用支架植入術（52.4%），術后僅有1例患者出現穿支事件，但并未出現明顯后遺癥;術后造影隨訪患者11例（52.4%），發現3例ISR患者（27.3%），其中1例行再次介入治療[30]，但介入治療ISR的長期有效率仍待求證。

另外，外源性組織激肽釋放酶（TK）也是預防ICASS后ISR的有效方法[27]。但外源性TK在臨床上的應用并沒有廣泛開展。也有研究通過使用大隱靜脈（GSV）作為移植物進行頸動脈旁路術（CB）治療癥狀性頸動脈ISR，并且具有可接受的顱神經損傷風險[31]。但受入組病例的選擇、樣本量及隨訪時間等的限制，ISR治療方式的安全性、可行性及有效率仍需進一步考證。

5小結

綜上所述，ISR是廣泛開展ICASS所必須面臨的挑戰，雖然目前多數研究表明，支架置入術治療ICAS是安全并且有效的，但目前仍尚無指南推薦，因此對癥狀性ISR的研究，也一定程度上可以為支架植入術是否可行提供證據，這也是腦卒中介入治療發展上的重要環節。近年來，對ISR的研究熱度已經迅速提高，但其發生率、危險因素、發生機制及與癥狀性ISR和卒中再發的關系等仍需更多的研究進一步明確，治療方式也仍在探索中。

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（收稿日期：2019-11-01? 本文編輯：閆? 佩）