HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌臨床特點分析

周友乾 羅心晨 鄒喜榮 李翠 歐陽帆 尹鳳鳴

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是我國原發性肝癌的主要病因。HBsAg陰轉認為是HBV感染者自愈或治愈的標準。然而近期有關HBsAg陰性的HBV相關原發性肝癌時有報道[1]。本研究系統收集我院近五年來首次診斷原發性肝癌患者的病歷資料，分析HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌與HBsAg陽性患者臨床特點的異同，為今后該類患者的早期診斷提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2014年1月至2019年1月在我院住院首次診斷為原發性肝癌患者的病歷資料。原發性肝癌的診斷和分期依據我國原發性肝癌診療規范2017年版相關標準執行[2]?；颊呒韧忻鞔_HBV感染史或就診時HBsAg和HBV DNA定量至少有一項陽性考慮為HBV相關原發性肝癌。

二、統計分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計數資料率的差異比較采用χ2檢驗，計量資料比較用t檢驗。雙側檢驗，若P<0.05，則認為差異具有統計學意義。

結 果

一、基本情況

共收集有372例在我院首次診斷為原發性肝癌的患者，其中HBV相關原發性肝癌325例，占87.4%。261例患者有HBV血清標志物檢查結果且既往有明確乙肝病毒感染病史或診斷時HBV DNA定量檢查陽性，其中31例(11.9%)HBsAg陰性。31例HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者HBV血清標志物檢查結果分別為HBsAb陽性8例(25.8%)，HBeAb陽性1例(3.2%)，HBcAb陽性3例(9.7%)，HBsAb和HBcAb陽性1例(3.2%)，HBeAb和HBcAb陽性6例(19.4%)，HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性7例(22.6%)，全部為陰性5例(16.1%)。HBsAg陰性患者，除1例患者HBV DNA定量為4.1 lgIU/mL，其余均在4 lgIU/mL以下，HBV DNA定量平均水平為(2.615 9±0.621 2)lgIU/mL，低于HBsAg陽性患者的(4.351 3±1.588 4)lgIU/mL，差異有統計學意義(P=0.000)。

二、病史信息

如表1所示：31例HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者，年齡最小20歲，最大85歲，平均年齡(66.9±11.4)歲，大于HBsAg陽性原發性肝癌患者的(58.8±11.1)歲，差異有統計學意義(P=0.000)；重疊感染丙型肝炎病毒的比例為9.7%，高于HBsAg陽性原發性肝癌的1.3%，差異有統計學意義(P=0.000)；而性別比、家族史、飲酒史、糖尿病病史、肝硬化比例和Child分級及抗病毒治療等比例兩組患者間無統計學差異(P>0.05)。

三、血清腫瘤標志物

如表2所示：HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者血清AFP、CEA、CA199和CA125的水平與HBsAg陽性患者比較均無統計學差異(P>0.05)。

四、血液指標

如表3 所示：HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者血生化指標中僅球蛋白水平高于HBsAg陽性患者，有統計學差異(P=0.037)；血細胞指標中，中性粒細胞數(P=0.026)和血紅蛋白(P=0.034)有統計學差異。

表1 HBsAg陽性與陰性HBV相關原發性肝癌患者一般病史信息比較

表2 HBsAg陽性與陰性HBV相關原發性肝癌血清腫瘤標志物比較

表3 HBsAg陽性與陰性HBV相關原發性肝癌患者血生化和血細胞檢查比較

五、 病程分期

如表4所示：HBsAg陽性與陰性HBV相關原發性肝癌患者病程分期分布無統計學差異，病灶大小、門靜脈侵犯和肝外轉移率均無統計學差異(P>0.05)。

表4 HBsAg陽性與陰性HBV相關原發性肝癌患者病程分期

兩組患者病程分期比較：χ2=2.145，P=0.829

討 論

本研究首次診斷的原發性肝癌，HBV相關性患者占87.4%，提示慢性HBV感染仍然是我國原發性肝癌的主要病因。HBsAg陰轉認為是慢性HBV感染者病情進展風險明顯降低的標志[3]，患者和醫務人員容易因此放松警惕。近期發現HBsAg陰轉的慢性HBV感染者仍可能發展成原發性肝癌[4]，本研究HBsAg陰性患者占HBV相關原發性肝癌患者的11.9%，已成為不容忽視的重要組成部分。

Kuang等[5]研究認為慢性HBV感染者HBsAg轉陰后發生原發性肝癌的概率明顯低于HBsAg陽性患者，但仍需進行原發性肝癌篩查，尤其是男性，有肝硬化基礎和年齡大于50歲HBsAg才轉陰的患者。本研究女性患者在HBsAg陰性和陽性原發性肝癌患者中的比例均較低，無明顯差異；HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者的平均年齡約67歲，較HBsAg陽性患者約大8歲；但最年輕的患者僅20歲。抗病毒治療可明顯降低原發性肝癌的發生率，本研究HBV相關原發性肝癌患者在診斷前予以抗病毒治療的比例偏低，31例HBsAg陰性患者只有2例診斷前予以抗病毒治療。大部分患者HBsAg陰轉考慮為感染過程中機體免疫力增強所致。但HBsAg陰轉患者與HBsAg陽性患者比較，有肝硬化基礎的比例、Child分級構成、Child評分、總膽汁酸、總膽紅素、轉氨酶、白蛋白、葡萄糖、凝血酶原時間和血小板等均無明顯差異。提示HBsAg陰轉的HBV相關原發性肝癌較HBsAg 陽性患者有肝硬化基礎的比例和肝硬化嚴重程度并無統計學差異。但球蛋白水平和中性粒細胞數升高及血紅蛋白降低的原因，是否與肝硬化有關尚不明確。研究結果提示年輕的隱匿性HBV感染者和無肝硬化基礎的感染者仍有發展成原發性肝癌的可能，值得引起重視。Yip等[6]也認為HBsAg陰轉的HBV相關原發性肝癌較HBsAg 陽性患者具有較好的肝功能和肝臟質地，預后較好。

HBsAg陰性患者與HBsAg陽性患者比較，重疊感染丙型肝炎病毒的比例雖然有統計學差異，但也僅為9.7%；有飲酒史、糖尿病病史和家族史的比例無統計學差異。提示HBsAg陰性與HBsAg陽性原發性肝癌患者的其他致病因素無明顯差異。推測慢性HBV感染仍然是本研究HBsAg陰轉的原發性肝癌患者的主要致病因素。近期也有文獻[7]報道隱匿性HBV感染是隱源性原發性肝癌的主要致病因素。本研究31例HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌HBV DNA定量均較低，HBV血清標志物檢查17例(54.8%)HBcAb陽性，與文獻報道相符[8],但單純HBsAb陽性和全部陰性者也分別占有25.8% 和16.1%。提示雖然大部分HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者HBcAb陽性，其他各種表現形式都可出現，即使單獨HBsAb陽性也需引起重視。

有研究[9]認為HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌病理類型多為膽管細胞癌，預后更差。本研究的31例HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌主要依據增強影像學檢查診斷，無病理檢查結果。膽管細胞癌患者血清CEA、CA199和CA125定量水平高[10]。本研究HBsAg陰性與陽性患者血清腫瘤標志AFP、CEA、CA199和CA125定量水平無統計學差異。也有研究[11]發現HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌術后病理檢查結果與HBsAg陽性患者無明顯差異。因此，HBsAg陰性HBV相關原發性肝癌患者病理類型構成比可能與各地區慢性HBV感染率等相關致病因素有關，仍然值得進一步研究。本研究HBsAg陰性患者的病程分期與HBsAg陽性患者無統計學差異，考慮與本研究原發性肝癌診斷均較晚有關。