布地奈德與潑尼松分別聯合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎

馬春燕 魯雅妮 杜鋒 何亞莉 常婷婷

自身免疫性肝炎(AIH)的發生因素較多，多與遺傳、免疫失調等因素有關，根據特點可分為以肝炎為主型及以膽系損傷兩種類型，AIH不治療或治療不及時易誘發肝硬化與肝衰竭[1-2]。藥物治療是AIH的主要治療方案，其中以潑尼松、硫唑嘌呤等藥物較為常用。研究發現，布地奈德對AIH有明確療效[3-4]，但目前仍缺少臨床對照研究。本研究將布地奈德聯合硫唑嘌呤治療45例AIH患者與潑尼松聯合硫唑嘌呤治療45例AIH患者的療效進行對比，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取2015年1月至2018年1月寶雞市中心醫院收治的90例AIH患者。研究經醫院倫理委員會批準。入選患者按隨機數表法進行簡單隨機分組，布地奈德組與潑尼松組各45例。布地奈德組男13例，女32例；年齡27～64歲，平均(47.7±7.2)歲；伴發疾病：干燥綜合征7例，甲減5例，類風濕關節炎3例。潑尼松組男13例，女32例；年齡23～62歲，平均(47.5±7.5)歲；伴發疾病：干燥綜合征9例，甲減6例，類風濕關節炎1例。2組性別、年齡、伴發疾病等基礎資料比較均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[5]中診斷標準，AIH診斷積分系統總積分≥7分；②經肝臟活檢確診；③年齡>18歲；④知情同意。排除標準：①合并其他病毒感染者；②失代償期肝硬化者；③有藥物與酒精依賴者；④合并肝惡性腫瘤；⑤炎癥性腸道疾病者；⑥伴血色素沉著癥、遺傳代謝性疾病者；⑦已知治療藥物過敏者；⑧未完成全程治療者。

二、方法

患者均予常規對癥治療，包括維生素C片、復合維生素B片、肌苷，上述藥物均口服，2片/次，3次/d。在此基礎上，①布地奈德組：采用布地奈德聯合硫唑嘌呤進行治療。布地奈德膠囊(阿斯利康生產)3 mg口服，3次/d；硫唑嘌呤(北京嘉林藥業股份有限公司)口服，50 mg/d。②潑尼松組：采用潑尼松聯合硫唑嘌呤進行治療。醋酸潑尼松片(許昌奧森制藥有限公司)5 mg頓服，第1周30 mg/d，第2周20 mg/d，第3、4周15 mg/d，第5周開始維持10 mg/d。硫唑嘌呤：口服，50 mg/d。均連續治療2年。

三、觀察指標

臨床療效：癥狀完全消失，血清轉氨酶、總膽紅素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、肝組織學恢復至正常范圍，為完全緩解；血清轉氨酶、TBil、IgG、肝組織學均有所改善但未完全恢復，為部分緩解；上述指標未見明顯改善，為治療失敗[5]。

生物化學指標：比較治療前與治療后血清ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、γ-GT水平。

不良反應：記錄2組治療期間藥物相關不良反應發生情況。

四、統計學方法

結 果

一、臨床療效

布地奈德組完全緩解33例、部分緩解7例、治療失敗5例，總緩解率88.89%(40/45)。潑尼松組完全緩解25例、部分緩解7例、治療失敗13例，總緩解率71.11%(32/45)。布地奈德組臨床總緩解率高于潑尼松組 (χ2=4.444，P<0.05)。

二、生物化學指標

2組治療前的各血清指標水平基本相當(P>0.05)。治療2年后，2組血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。布地奈德組治療后的血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平顯著低于潑尼松組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生物化學指標的比較(U/L，±s)

三、不良反應

兩組共出現藥物相關不良反應23例，布地奈德組腹瀉、惡心各2例，3例感染，不良反應發生率15.56%(7/45)。潑尼松組惡心1例、腹瀉2例、2例類柯興綜合征癥狀、3例消化道潰瘍、3例下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，另有5例感染，不良反應發生率35.56%(16/45)。布地奈德組不良反應發生率明顯低于潑尼松組(χ2=4.731，P=0.030)。

討 論

證據表明，潑尼松單用或聯合硫唑嘌呤可大幅提高AIH患者緩解率與生存率[6-8]。其中硫唑嘌呤為6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，可釋放6-巰基嘌呤拮抗嘌呤代謝，通過烷基化封閉官能團-巰基，從多種途徑抑制核酸的生物合成，阻止免疫識別。但潑尼松治療仍有15%～20%的AIH患者治療失敗[9-11]，提示可尋找新的治療方式以改善患者預后。

布地奈德為臨床常用高效糖皮質激素之一，具有抗炎、提高內皮細胞等作用，并可有效抑制免疫反應，減少抗體合成[12-14]。近年研究發現，布地奈德可使AIH患者受益[15-16]。本研究中，布地奈德組的總緩解率顯著高于潑尼松組，提示與硫唑嘌呤合用時布地奈德可發揮更顯著的療效。

AIH的療程較長，不耐受成為影響治療效果的重要原因之一。本研究中布地奈德組的不良反應總發生率顯著低于潑尼松組，患者耐受更佳。布地奈德具有不良反應輕的特點，首過效應高，約90%經肝首過代謝，代謝物的糖皮質激素活性低，故幾乎無全身作用[17-19]。研究發現，2 mg的布地奈德相當于20～30 mg的潑尼松的作用，且對機體下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯抑制作用，故長期應用的安全性較高[20]。

綜上，布地奈德聯合硫唑嘌呤治療AIH的緩解率高于潑尼松聯合硫唑嘌呤，相關實驗室指標改善明顯，且安全性更高，適合長期使用。