基于數據挖掘探討田建輝主任治療宮頸癌的用藥規律

楊美清，羅 斌，錢芳芳，楊 蘊，田建輝，3*

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海200032；2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海200082；3.上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所，上海200032）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，其發病率為全球女性生殖系統惡性腫瘤之首，病死率僅次于卵巢癌，為威脅女性健康的惡性腫瘤之一［1］。 宮頸癌的綜合治療包括手術、放射治療、化療、免疫治療等，雖然療效不斷提高，但在控制瘤體的同時也常常帶來放射性炎癥、盆底綜合征等不良反應，嚴重影響整個治療的順利完成。 中醫藥基于辨證論治、扶正培本，可增強腫瘤患者的抗病能力，減輕綜合治療的毒副反應，從而提高生活質量及延長生存期。因此，中西醫結合方法近年來已經成為我國診療宮頸癌的特色之一。

田建輝主任為上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科主任醫師、博士生導師、全國中醫藥第一屆中醫藥傳承博士后，師從國醫大師劉嘉湘教授。 在劉嘉湘教授指導下，其構建“道”“法”“術”“理”完備的“扶正治癌”理論體系，在診療惡性腫瘤中強調中西醫融合促進中醫藥發展的觀點，善于綜合運用中醫藥結合放化療及生物療法，以提高患者生活質量及預防癌癥復發轉移。 本研究應用數據挖掘技術對田建輝主任治療宮頸癌的處方進行分析，從用藥規律探討其診療思路，為臨床治療用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 診斷標準參照《現代腫瘤學》［2］第3 版；病理類型采用《乳腺和女性生殖器官腫瘤病理及遺傳學》［3］中所載的2006 年世界衛生組織發布的分類標準；臨床分期采用2009 年國際婦產科聯盟制定的標準［4］。

1.2 納入標準 ①宮頸癌患者的就診信息與病歷記錄完整，病歷內容必須包括：就診日期、西醫診斷、確診日期、病理類型、臨床或病理分期、治療經過、舌苔、脈象、中藥處方及用藥劑量；②服用中藥時間不少于1 個月。

1.3 排除標準 ①由其他器官腫瘤轉移至宮頸者；②臨床可疑宮頸癌，但缺乏病理學診斷或細胞學支持者；③患者病情平穩，再次就診時處方無改動者。

1.4 病例來源 本研究的中藥處方均來自于田建輝主任診治的宮頸癌患者的門診病歷記錄的中藥處方。 所有病歷記錄均來自于上海中醫藥大學附屬龍華醫院門診病歷管理系統，宮頸癌患者共157 例，病歷采集時間為2018 年4 月2 日—2018 年11 月30 日。

2 研究方法

2.1 數據庫建立與錄入 癥狀名稱參照《中醫診斷學》［5］4 版教材，中藥名稱參照《中華本草》［6］，將采集的處方進行規范化描述，并構建“田建輝治療宮頸癌醫案庫”。 將規范后醫案庫錄入中國中醫科學院中藥新藥設計組開發的“中醫傳承輔助系統（TCMISS） V2.5”，數據由專人進行數據審核，以保持數據的準確性。

2.2 數據挖掘與分析 采用“中醫傳承輔助平臺（TCMISS） V2.5”分析數據，得出結果經田建輝主任核對，分析內容為：①頻次統計分析：將宮頸癌處方中的藥物從藥物使用頻率高到低排序，得出常用藥物的頻次。②組方規律分析：基于關聯規則分析，應用頻繁模式算法，從大量數據中發現項集之間的藥物配伍及藥物組合［7］；通過設置“支持度個數”（表示在所有藥物中同時出現的次數）與“置信度”（表示當A 藥物出現，B 藥物出現的概率，概率為1，即100%）可得出治療宮頸癌的核心處方。 ③熵聚類分析：該法是一種無監督模式發現的算法，可挖出隱匿于處方中、關聯規則算法不易發現的一些藥物組合［8］，本研究認為該分析方法能發現治療并發癥的一些藥物組合。將平臺的“新方分析”模塊中的“相關度”設置為10、“懲罰度”設置為2，進行處方聚類分析。

3 結果與分析

3.1 病例基本信息 本研究共納入157 例宮頸癌患者的門診病歷記錄，患者年齡22～79歲，以40 歲年齡段為最多見；病理以鱗癌常見，占73.2%，少數表現為腺癌、腺鱗癌及神經內分泌癌；臨床分期中，Ⅰ～Ⅱ期占82.2%； 患者最常見的治療方法是手術＋放療＋化療的綜合治療，占54.8%，其次為單純的手術治療；診療中最常見的并發癥為淋巴回流障礙（34%）、骨髓抑制（23%）、放射性腸炎（24%）。

3.2 宮頸癌兩種證型用藥規律 本研究共納入581 張處方，涉及到310 味中藥。宮頸癌最常見的兩種證型為肝腎虧虛證和脾腎陽虛證，其藥物使用頻次從高到低排序分別見于表1 及表2。 前者常用的藥物以六味地黃丸為基礎方，常配伍清熱解毒、化瘀燥濕的藥物；后者同樣含六味地黃丸之意，減寒性藥物如牡丹皮，加用補益脾腎、化痰滲濕的藥物。與肝腎虧虛證比較，脾腎陽虛證多選擇利水散結、清熱抗癌的藥物如土茯苓、龍葵、蜀羊泉、山慈菇、夏枯草等。

表1 治療宮頸癌肝腎虧虛證使用頻次100 以上的藥物

表2 治療宮頸癌脾腎陽虛證使用頻次20 以上的藥物

3.3 關聯規則分析治療宮頸癌核心處方 通過多次的參數調整及預讀，認為“支持度個數”為407（處方數目的70%）和“置信度”為0.9（90%）是最具代表性的治療宮頸癌核心處方。 核心處方包含8 味藥物，其藥物組合網絡展示見圖1。

3.4 熵聚類核心藥物組合 運用平臺中的 “新方分析”模塊進行聚類分析，提取的結果共有14 個藥物組合，見表3。 以此為基礎，進行熵層次聚類，得出治療宮頸癌綜合治療后的并發癥有7 個新方，藥物網絡展示見圖2。

4 討 論

圖1 治療宮頸癌核心處方藥物組合網絡展示圖

田建輝主任前期較系統地闡述了國醫大師劉嘉湘教授“扶正治癌”的理論體系，并對劉教授中醫藥治療宮頸癌的經驗進行總結。 劉教授認為宮頸癌的發生與肝腎二臟、沖任督帶關系至為密切，其發病也往往是各種致病因素導致沖任虛損的基礎上，引起督脈失司，帶脈失約，癌毒、濕毒、熱毒之邪乘虛而入，蓄積胞門，日久濕熱黏滯，痰瘀互結，氣滯血瘀導致局部腫塊的產生［9］。 本研究將田建輝主任治療宮頸癌的門診病歷記錄的中藥處方，采用中醫傳承輔助平臺進行數據挖掘分析，探討了田建輝主任在治療宮頸癌過程中的臨證經驗，研究結果提示其在臨床中用藥具備以下規律：

表3 熵聚類分析提取的藥物組合

圖2 治療宮頸癌新方藥物網絡展示圖

4.1 中辨證論治，注重經絡 田建輝主任認為宮頸癌的核心病機由肝腎虧虛、沖任督帶失調所致。 女性的生理特點包括“經、帶、胎、產、乳”，都“以血為用，以肝為先天”。同時中醫理論認為肝腎同源，精血互生，肝腎的生理功能與奇經八脈相關密切。 本研究發現田建輝主任在治療宮頸癌過程中，中醫證型常見為肝腎虧虛與脾腎陽虛，其用藥規律為補益肝腎，兼顧健脾利濕，并注重疏通經絡，以發揮肝之疏泄條達、腎之調節水液代謝的功能。 葉天士在《臨證指南醫案》中也提到“八脈隸乎肝腎”，表明肝腎與奇經八脈之間存在著密切關系。 田建輝主任臨床上發現，多數宮頸癌患者的證候辨證符合奇經八脈辨證，在補益肝腎的基礎上，根據病變奇經八脈的情況加入相應的關聯藥物常取得良好的效果［10］。如沖脈為病的血虛、崩漏、逆氣等癥，常以黃精、枸杞子、巴戟天、肉蓯蓉等入沖脈而填補精氣；任脈為病者，常加鱉甲、龜板；血虛者加阿膠以填補陰血。 督脈為陽脈之海，龐泮池教授認為其“督領婦女經脈”［11］，其脈為病，臨床多以腰背冷痛為主要表現，田師臨證常以血肉有情之品—鹿角膠通督脈，佐以附子、細辛、蒼耳子等；帶脈空虛多見“腰溶溶如坐水中”，臨證時常配升麻、白芷、炒白術、桑螵蛸等以固之。因此，在診療宮頸惡性腫瘤時，應該在辨證論治的基礎上，適當運用調護經絡的藥物，將有助于疾病康復。

4.2 病證結合，祛邪抗癌 田建輝主任在臨證時，堅持中西并重，以中醫之辨證論治結合現代醫學對宮頸癌發病的認識，主張治療時要適時祛邪，有序扶正。 針對宮頸癌發病的重要病因“高危型HPV病毒”，臨證時采用辨證與辨病結合、中西結合，適時重用祛邪抗癌藥物， 提高診療的精準性和療效。本研究經關聯規則分析提取的核心處方均具有祛邪抗癌的功效。 黃柏及蜀羊泉為清熱利濕的代表藥物，可配苦參、土茯苓、雞冠花、墓頭回等品以增強其作用；莪術能破血而不留瘀，常配大黃、蟲、當歸、赤白芍、大黃蟲丸等藥。 田建輝主任在辨證用藥的基礎上非常重視現代藥理研究的成果，使用的祛邪藥物均有實驗表明能抑制腫瘤的生長，癌毒較盛時可配伍紅豆杉、天龍、干蟾皮等藥物以攻毒。 用祛邪藥物時， 田建輝主任強調要在中醫理論的指導下，四診合參、注重望神［12］、分清藥物的功效與劑量、掌握準確用藥的法與度［13］，以免過度攻邪，反傷正氣。

4.3 未病先防，既病防變 中醫理論中“治未病”的概念是指導臨床疾病預防的重要理論，田建輝主任在治療宮頸癌時亦主張“未病先防、既病防變”。本分析結果顯示：田師在診療宮頸癌時，主方以補益肝腎、祛邪抗癌為主，但是經常配伍一些針對現代醫學治療并發癥的藥物或者預防疾病復發的藥物，如在主方中配伍生地榆與仙鶴草以收斂止血，常用于有出血傾向者或放化療后出現骨髓抑制或擬行化療者，現代藥理研究發現地榆能升白細胞［14］，仙鶴草有升血小板的功能［15］；放療引起的放射性膀胱炎或術后尿潴留誘發的尿路感染，常在患者開始放療之前配以石韋、金錢草等。 總之，田師非常重視“防”的概念，防止未病的發生，減輕已病的程度，豐富了中醫“治未病”的理念。

4.4 專方用藥，對癥治療 腫瘤是一種病情變化多端的疾病，本身可引起一系列的不適癥狀，系統綜合治療也常引起一定的毒副作用。 基于辨證論治，針對不同的并發癥，在扶正抗癌處方中加上專方對癥用藥可減輕患者的痛苦，從而提高患者生活質量。本研究結果發現田建輝主任在治療并發癥時常用的7 個新處方，其中姜半夏、姜竹茹、枳殼、厚樸常用于減輕化療期出現的消化系統反應，具有降逆止嘔、下氣除滿的作用；白芷、白蘞、雞冠花、蒲公英、海螵蛸具有清熱燥濕止帶功效，專治宮頸癌本身或放療引起帶下異常； 術后出現淋巴回流障礙者，常配禹州漏蘆、當歸、半夏、制天南星、水蛭、桃仁等利水化痰、活血通絡之品；周圍神經毒性導致的四肢麻木，常用桂枝、細辛、海風藤、威靈仙、制草烏等溫通經脈、祛風濕之藥；術后出現尿潴留或放射性膀胱炎常配金錢草、小薊、滑石、瞿麥等藥物以清熱利尿通淋。

本研究采用頻次分析、關聯規則分析及熵聚類分析算法發掘田建輝主任治療宮頸癌的用藥規律，總結歸納田建輝主任的用藥特點：注重經絡辨證用藥、辨證與辨病結合、防治并減輕綜合治療的毒副作用，最終達到提高患者生活質量的目的。