替吉奧與阿帕替尼單藥二線治療晚期胃癌伴肝轉移的效果對比

殷國慶 王 忠 周 峰 馮 媛 趙新漢

(1 延安大學咸陽醫院腫瘤內科，陜西省咸陽市 712000，電子郵箱：yingq727@163.com；2 西安交通大學醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，陜西省西安市 710061)

胃癌是臨床最為常見的消化系統惡性腫瘤之一，全球新發患者數可達130萬/年，死亡人數更是高居全部惡性腫瘤首位[1]。一項回顧性研究顯示，超過75%的胃癌患者首次確診時即已進入晚期，喪失手術機會[2]。晚期胃癌的臨床一線治療方案以鉑類、紫杉類及氟尿嘧啶等化療方案為主，但關于一線治療失敗后如何選擇二線方案仍無統一觀點[3]。近年來阿帕替尼被逐漸應用于晚期胃癌的臨床治療，并已成為三線治療的首選方案，同時在二線挽救性治療上亦顯示出一定的生存獲益[4]。本研究對比替吉奧與阿帕替尼單藥二線治療晚期胃癌伴肝轉移患者的臨床療效及安全性，為制定更佳的挽救性治療方案提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月至2017年5月延安大學咸陽醫院收治的104例晚期胃癌伴肝轉移患者。納入標準：(1)根據影像學檢查、實驗室檢查及內鏡活檢病理確診晚期胃癌[5]；(2)可見肝轉移病灶；(3)免疫組化和熒光原位雜交檢測證實為人表皮生長因子受體-2陰性型；(4)功能狀態評分[5]為0～1分；(5)標準一線化療方案治療失敗；(6)預計生存期>3個月。排除標準：(1)無法耐受化療及其他抗腫瘤藥物治療；(2)合并其他系統惡性腫瘤；(3)消化道出血；(4)存在惡病質；(5)存在其他部位轉移；(6)合并造血系統疾病；(7)合并免疫系統疾病；(8)重要臟器功能不全。按隨機數字表法將患者分為替吉奧組和阿帕替尼組，每組52例。兩組患者臨床資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者或家屬知情同意。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 替吉奧組患者給予替吉奧(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.，批號20143101A)口服，其中體表面積<1.25 m2者40 mg/次，體表面積1.25～1.5 m2者50 mg/次，體表面積>1.5 m2者60 mg/次，分別于早晚餐后服用，于第1天至第14天服用，停藥7 d后再行下一療程。阿帕替尼組患者給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號20140751)口服，0.85 g/次，早餐后服用。兩組均以3周為1個療程，共治療4個療程。對于惡心嘔吐嚴重者可給予5-羥色胺3受體阻斷劑治療；對于白細胞/中性粒細胞減少者，Ⅰ～Ⅱ度無須處理，Ⅲ～Ⅳ度給予重組人粒細胞集落刺激因子。

1.3 觀察指標 (1)隨訪5～18個月，記錄兩組患者中位無進展生存時間和總生存時間；(2)于治療前和治療后12周，采用酶聯免疫吸附測定法，使用羅氏Cobas C710型全自動生化分析儀檢測血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)-9水平，試劑盒由BioVision公司提供；(3)于治療前和治療后12周，收集兩組患者安全性指標，包括白細胞計數、血小板計數，并記錄治療過程中不良反應發生情況，其中不良反應評價參考美國國立癌癥研究所3.0標準[6]，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、口腔炎、手足綜合征及高血壓(≥140/90 mmHg)。

1.4 療效判定標準 治療12周后，參考實體瘤療效評價標準1.1版[6]進行療效判定，療效分為完全緩解、部分緩解、穩定及進展，其中客觀緩解=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩定。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 替吉奧組的客觀緩解率和疾病控制率分別為15.38%(8/52)、73.08%(38/52)，阿帕替尼組的客觀緩解率和疾病控制率分別為26.92%(14/52)、86.54%(45/52)。兩組客觀緩解率和疾病控制率比較，差異無統計學意義(χ2=2.075，P=0.150；χ2=2.924，P=0.087)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2 兩組患者生存時間比較 替吉奧組中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為3.4個月、5.5個月，阿帕替尼組中位無進展生存時間和中位總生存時間分別為4.9個月、9.7個月，阿帕替尼組中位無進展生存時間和中位總生存時間均長于替吉奧組(χ2=6.174、9.261，均P<0.001)。

2.3 兩組患者治療前后MMP-9和VEGF水平比較 治療前兩組VEGF和MMP-9水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組VEGF和MMP-9水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于替吉奧組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組MMP-9和VEGF水平比較(x±s)

2.4 兩組患者安全性指標比較 治療后，兩組白細胞及血小板計數均低于治療前，而阿帕替尼組白細胞計數和血小板計數水平均高于替吉奧組(均P<0.05)。兩組惡心嘔吐、腹瀉及皮疹發生率差異無統計學意義(均P>0.05)。阿帕替尼組口腔炎發生率低于替吉奧組，而手足綜合征和高血壓發生率高于替吉奧組(均P<0.05)。見表4及表5。

表4 兩組患者治療前后白細胞計數和血小板計數水平比較(x±s，×109/L)

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前晚期胃癌患者二線治療方案眾多，但并無統一標準方案，其中紫杉類或氟尿嘧啶二線化療方案應用于晚期胃癌的疾病控制率<20%，中位無進展生存時間僅為3～4個月，中位總生存時間一般在10個月以內[7]。同時值得注意的是，部分晚期胃癌患者無法耐受再次化療，因此治療中斷率較高，這可能是導致化療方案臨床獲益下降的重要原因[8]。針對晚期胃癌患者尋找更為有效的挽救治療方案，已成為醫學界關注的難點問題之一。

大多數研究顯示，二線抗腫瘤藥物在延長晚期胃癌患者的生存時間和改善預后方面，較單純支持性方案具有明顯優勢[9-10]。替吉奧是一種抗腫瘤復合藥物，主要組成成分包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，其中替加氟經人體代謝后形成5-氟尿嘧啶，從而發揮高效腫瘤增殖抑制作用；吉美嘧啶可通過影響氟尿嘧啶磷酸化代謝，延長藥效維持時間；而奧替拉西鉀則能夠對化療藥物在人體內的抗腫瘤活性成分進行再分布，降低化療藥物相關毒副作用[9-10]。有研究證實，替吉奧單獨用于晚期胃癌的療效較常規化療藥物更佳，但客觀緩解率亦不足15%，且入選患者主要為日本人[11]。

近年來，以VEGF抑制劑為代表的分子靶向藥物被逐漸應用于晚期胃癌的臨床治療中，其中歐美晚期胃癌相關指南推薦雷莫蘆單抗作為二線治療方案的首選藥物，能夠延長總生存時間(達9～10個月)，但目前其在國內并未上市[12]。而阿帕替尼作為小分子抗VEGF藥物，屬于我國擁有自主知識產權的1.1類新藥，其在人體內可通過與腫瘤細胞內相關受體結合，拮抗后續信號通路，抑制腫瘤組織內新生血管形成，從而發揮高效抗腫瘤增殖作用[13]。VEGF是影響腫瘤細胞增殖能力的關鍵因素，故針對新生血管合成相關因子進行靶向抑制，可有效地阻斷腫瘤血供，刺激病灶組織壞死萎縮，這對于縮小腫瘤體積和延緩病情進展具有重要意義[14]。

本研究結果顯示，阿帕替尼組中位無進展生存時間及中位總生存時間均長于替吉奧組(P<0.05)，表明采用阿帕替尼作為二線方案治療晚期胃癌伴肝轉移患者，在延長生存時間方面具有顯著優勢。筆者認為阿帕替尼所具有的高效阻斷VEGF受體活性、拮抗磷酸化進程和抑制腫瘤細胞內線粒體活性等作用，是形成這一優勢的關鍵原因[15]。研究顯示，血清MMP-9水平可反映胃癌局部復發和遠處轉移風險，而VEGF與腫瘤組織內新生血管形成速率及患者生存時間相關[4]。本研究結果顯示，阿帕替尼組治療后VEGF和MMP-9水平均低于治療前且低于替吉奧組(P<0.05)，提示阿帕替尼作為二線方案治療晚期胃癌伴肝轉移患者，有助于下調VEGF和MMP-9表達水平，這也進一步解釋了為何該方案具有更佳臨床療效。

本研究中，治療后阿帕替尼組白細胞計數和血小板計數水平均高于替吉奧組(P<0.05)，而口腔炎發生率均低于替吉奧組(P<0.05)，提示晚期胃癌伴肝轉移患者口服阿帕替尼后，骨髓造血功能受抑制現象更輕，口腔炎發生風險更低；但阿帕替尼組手足綜合征和高血壓發生率均高于替吉奧組(P<0.05)，但給予減量和有效對癥干預后均可實現足療程用藥，未見嚴重并發癥。

綜上所述，相較于替吉奧，阿帕替尼作為單藥二線方案治療晚期胃癌伴肝轉移患者，能夠顯著增加生存獲益，下調MMP-9和VEGF表達，減輕骨髓抑制應，并有助于降低口腔炎發生風險。但鑒于本研究樣本量相對較少、隨訪時間較短，且為單中心研究，所得結論仍需進行多中心、大樣本量的前瞻性研究確證。