鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性

曹夢函，陳昊，韓正祥，杜秀平

1.徐州醫科大學附屬醫院腫瘤內科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫科大學附屬醫院呼吸內科，江蘇徐州 221000

研究發現， 對于初治后進展或復發的晚期非小細胞肺癌（NSCLC），二線治療采用單藥化療控制腫瘤進展的效果不佳，特別是對于存在基因突變的NSCLC 患者，不能有效延長生存時間[1]。NSCLC 靶向治療是近年臨床研究熱點之一，目前已發現數個靶點，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑用于治療NSCLC 在前期研究中也已收到顯著臨床效果[2]。 鹽酸安羅替尼是我國自主研發的靶向治療藥物，經研究證實對晚期NSCLC、甲狀腺髓樣癌等多種惡性腫瘤有效，而且毒性反應可控，用于NSCLC三線治療效果顯著且安全可靠[3]。 但是目前，臨床關于該品用于晚期NSCLC 二線治療以及該品聯合其他藥物治療晚期NSCLC 的研究和報道較少， 文章方便擇取2017 年6 月—2019 年6 月該院收治的114 例晚期NSCLC 患者為例，探究其應用療效及安全性，以期為臨床用藥治療提供依據和參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的晚期NSCLC 患者中方便擇取114 例為研究對象， 依據治療方法不同分為3 組。 A 組（38例）：男23 例，女15 例；年齡48～73 歲，平均（60.8±11.3）歲；腺癌26 例，鱗癌12 例；TNM ⅢIIIb 期10 例，IV 期28 例；二線治療13 例，三線治療25 例。 B 組（38例）：男24 例，女14 例；年齡46～74 歲，平均（61.0±12.1）歲；腺癌24 例，鱗癌13 例，腺鱗癌1 例；TNM ⅢIIIb 期12 例，IV 期26 例；二線治療12 例，三線治療26例。 C 組（38 例）：男22 例，女16 例；年齡44～75 歲，平均（60.5±12.8）歲；腺癌26 例，鱗癌11 例，腺鱗癌1 例；TYNM ⅢIIIb 期11 例，IV 期27 例；二線治療14 例，三線治療24 例。 3 組基線資料兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：病理組織學證實晚期NSCLC，TNM ⅢIIIb 期或IV 期，既往未行外科手術，有藥物治療史，后進展或復發， 該次為二線或三線治療， 化療用藥多西他賽；年齡18～75 歲者；CT 檢查顯示至少有一個可測量靶病灶， 病灶最長徑≥1 cm， 滿足實體瘤療效評價標準（RECIST）；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評級0～2 級；合并表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性；預計生存期≥3 個月；研究經過倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

排除標準： 合并小細胞肺癌；75 歲以上高齡老人；近1 個月內抗腫瘤治療史者；合并其他嚴重內科疾病，不能配合治療或影響療效評價者；大咯血高危風險者；存在癥狀性腦轉移者；既往靶向治療史；無法吞咽藥物者；治療不足3 個周期，未獲得完整臨床資料者。

1.3 方法

A 組常規化療，患者用藥多西他賽注射液（國藥準字H20020543；規格：0.5 mL∶20 mg）。 用法用量：用藥前， 預防性口服或靜滴地塞米松減少水鈉潴留及抗過敏，肌注異丙嗪預防藥源性惡心嘔吐，患者每次用藥75 mg/m2，緩慢靜脈滴注，第1 天給藥，21 d 為1 個周期，具體用藥時機和劑量根據患者不良反應程度及耐受情況適當調整， 用藥至患者病情進展或出現明顯不耐受時結束治療。

B 組患者用藥鹽酸安羅替尼膠囊 （國藥準字H20180004；規格12 mg×7 s）。用法用量：12 mg/d（1片），口服，連服2 周（14 d），停藥1 周（7 d），21 d 為1 個周期，期間密切監測患者不良反應，適時予以對癥治療、停藥和（或）調整劑量等方式處理，用藥至患者病情進展或出現明顯不耐受時結束治療。

C 組患者以常規化療聯合鹽酸安羅替尼治療，患者化療用藥與治療方案同A 組， 在此基礎上加用鹽酸安羅替尼口服，具體用藥方法及療程同B 組。

1.4 觀察指標與評價標準

于治療前1 d 及治療3 個周期后復查CT， 評價3組療效。 療效評價參照RECIST1.1 版，非淋巴結病變完全消融，淋巴結短軸＜1 cm—完全緩解（CR）；腫瘤負荷減少≥30%—部分緩解（PR），出現新病灶或原有腫瘤負荷增加≥20%—疾病進展（PD）；不符合CR/PR/PD 標準—疾病穩定（SD）。 統計3 組腫瘤客觀緩解率（ORR，CR 與PR 患者占比）與疾病控制率（DCR，CR、PR 與SD患者占比）。 對3 組進行長期隨訪，記錄3 組無進展生存期（PFS，入組至疾病發生進展的時間）與總生存期（OS，入組至任何原因引起死亡的時間）。 另外，統計3組用藥后不良反應發生率， 參照NCI-CTCAE 4.0 版標準評價不良反應嚴重程度，以III 級及以上為嚴重不良反應。

1.5 統計方法

數據以SPSS 21.0 統計學軟件統計分析，計量資料以（±s）表示，多組差異比較以F 檢驗，計數資料以頻數及百分比（%）表示，組間差異比較以χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價

B 組ORR 與DCR 高于A 組， 差異有統計學意義（χ2=5.112、6.917，P＜0.05），C 組ORR 與DCR 高于A 組差異有統計學意義（χ2=6.138、9.708；P＜0.05），C 組ORR與DCR 高于B 組，差異有統計學意義（χ2=4.853、5.081，P＜0.05），見表1。

表1 3 組患者近期療效評價比較

2.2 遠期生存評價

B 組PFS 長于A 組，C 組PFS 長于A 組和B 組，差異有統計學意義（F=132.900，P＜0.05），B 組、C 組OS 長于A 組，差異有統計學意義（t=15.730，P＜0.05），見表2。

表2 3 組遠期療效比較[(±s)，月]

表2 3 組遠期療效比較[(±s)，月]

注：與A 組比較*P＜0.05，與B 組比較#P＜0.05

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2.3 用藥安全性評價

3 組胃腸道癥狀、肝腎功能損傷、乏力發生率差異無統計學意義（P＞0.05），B、C 兩組高血壓、手足綜合征發生率高于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05），但B、C兩組間高血壓、 手足綜合征發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。 不良反應程度方面，A 組嚴重不良反應4 例（10.53%），B 組嚴重不良反應5 例（13.16%），C組嚴重不良反應5 例（13.16%），組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 3 組患者主要不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

靶向治療其優勢在于藥物特異性與致癌位點結合發生作用，精準度高，可以提高腫瘤細胞殺滅效果，同時減少對腫瘤周圍正常組織細胞的毒性作用， 減少不良反應[4]。

鹽酸安羅替尼是近年新應用于臨床的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，屬于多靶點型血管靶向藥物[5]，可以抑制血管內皮生長因子（VEGF）、VEGF 受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子（PDGFR）和干細胞因子受體（MGF）等多靶點[6]。 血管生成是惡性腫瘤重要特征，國外有研究發現[7-8]，遺傳和表觀遺傳可以誘導血管腫瘤表型轉變為新血管生成， 為惡性腫瘤提供營養， 從而加速生長、增殖和轉移。 鹽酸安羅替尼作為血管靶向藥物，可以通過特異性抑制血管生成生長因子等機制來阻斷血管生成，從而誘導腫瘤細胞凋亡。 由于抑制靶點多，鹽酸安羅替尼較一般的抗血管生成靶向藥物的抗腫瘤作用效果更強[9]。 該品為我國自主研發靶向藥物，ⅡII 期臨床研究證實以該品治療三線及以上小細胞肺癌，PFS延長了3.4 個月，疾病進展風險降低81.%[10]。 該品在臨床上目前也主要用于晚期NSCLC 的三線及以上治療，但也有關于一、二線治療的報道[11]。 有學者指出[12]，安羅替尼單藥使用即有明顯的抗腫瘤效果，但以此聯合化療使用， 可以發揮抗腫瘤疊加效用， 有助于逆轉化療耐藥，增強敏感性。一項研究顯示[13]，以化療聯合鹽酸安羅替尼二線治療晚期NSCLC，疾病控制率達100%，有望成為NSCLC 治療新選擇。該次臨床研究中，C 組以化療聯合鹽酸安羅替尼二線或三線治療晚期NSCLC， 結果顯示患者ORR 34.21%，DCR 81.58%，均優于兩種藥物單一使用，PFS（5.6±0.8）月，也明顯延長，與徐壽華等[14]報道安羅替尼治療晚期NSCLC 的ORR（35.5%）和PFS（78.0%）相近，與丁海櫻等[15]報道的安羅替尼治療晚期NSCLC 的PFS（5.8±0.7）月也基本相當。 關于聯合用藥提高療效， 可能原因為鹽酸安羅替尼的使用消退或縮窄了腫瘤血管，降低了管壁通透性，可以促使化療藥物在腫瘤部位更好地發揮作用。 不良反應方面，B、C 兩組差異無統計學意義（P＞0.05），提示鹽酸安羅替尼聯合化療用藥不良反應可控，與文獻報道結論也存在一致性[16]，肯定了聯合治療的有效性與可行性。

綜上所述， 鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌效果優于常規化療， 且不會明顯增加或加重安羅替尼用藥不良反應，安全性穩定。