程序性死亡受體1 抗體聯合白蛋白結合型紫杉醇治療一線化療后進展的晚期非小細胞肺癌的效果分析

曹夢函，陳昊，韓正祥，杜秀平

1.徐州醫科大學附屬醫院腫瘤內科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫科大學附屬醫院 呼吸內科，江蘇徐州 221000

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，近年受多種因素影響，患病率持續上升，已經位居惡性腫瘤第1 位，數據統計每年相關死亡超過170 萬，也是癌癥死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是原發性肺癌主要類型，占比約80%～85%，其預后與腫瘤分期存在相關性，其中IV 期患者5 年生存率很低，有報道顯示不足5%[2]。 對于已經發生轉移的晚期NSCLC 患者， 既往臨床主要采取以藥物為主的化學療法，但療效不甚理想，不良反應發生率也很高，嚴重影響患者生存質量，探尋NSCLC 新的化療藥物或治療方法對改善患者預后與生存質量具有重要意義。 白蛋白結合型紫杉醇是近年用于臨床的一種新型紫杉醇制劑， 有研究指出其在療效與用藥安全性方面均較傳統紫杉醇化療更具優勢。 另外，隨著腫瘤免疫學研究的深入，免疫逃逸、免疫耐受等惡性腫瘤發生與進展的免疫機制逐漸被挖掘和闡明， 新的免疫治療靶點被發現，新的免疫手段得到應用，推動了癌癥免疫治療的發展，特別是非特異性癌癥免疫治療，發展前景良好。 程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是近年用于臨床的一類免疫治療新藥物， 包括PD-1 抗體和PD-L1 抗體兩種。 該文方便選擇該院2018 年1 月—2019 年12月收治的54 例一線治療后進展的晚期NSCLC 患者為例，探討PD-1 抗體聯合白蛋白結合型紫杉醇治療的臨床效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院收治NSCLC 患者中擇取54 例一線化療后進展的晚期患者為研究對象， 依據治療方法不同分為兩組。 實驗組（27 例）：男15 例，女12 例；年齡47～82 歲，平均（61.93±12.77）歲；肺腺癌19 例，鱗癌8例；既往肺癌手術史16 例。對照組（27 例）：男14 例，女13 例；年齡45～83 歲，平均（61.42±13.65）歲；肺腺癌20例，鱗癌7 例；既往肺癌手術史17 例。 兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究獲倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：既往病理組織學檢查證實NSCLC，接受常規一線化療， 后進展至TNM IV 期；EGFR、ALK 基因野生型；影像學提示肺臟至少具有一處可測量病灶；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評級0～2 級；預計生存期超3 個月；該次治療至少3 個周期及以上；簽署知情同意書。

排除標準：合并自身免疫性疾病；合并其他系統原發腫瘤；合并有癥狀的肺間質疾病；外周血中性粒細胞數＜1 500/mm3；嚴重肝腎功能異常；既往抗腫瘤免疫治療史；合并中樞神經系統轉移，病情不穩；全身免疫抑制反應；臨床資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對照組 該組患者均以白蛋白結合型紫杉醇進行單藥化療，患者用藥注射用紫杉醇（白蛋白結合型）(國藥準字H20183378)。 用法用量：130 mg/（m2·次）， 靜滴30 min 以上， 第1 天和第8 天給藥，21 d 為1 個周期，期間患者出現3 度以上血液學毒性時， 預防性應用注射用重組人粒細胞集落刺激因子， 預防或減緩中性粒細胞降低， 用藥至患者疾病病情進展或出現明顯不耐受時結束治療。

1.3.2 實驗組 該組患者白蛋白結合型紫杉醇單藥化療同對照組一致，在此基礎上加用PD-1 抗體治療。 患者用藥帕博利珠單抗注射液(國藥準字S20180019)。 用法用量：2 mg/（kg·次），靜滴30 min 以上，第1 天給藥，21 d為1 個周期， 用藥至出現疾病進展或不可耐受毒性時結束治療。

1.4 觀察指標與評價標準

統一于開始治療前1 d 和治療3 個周期結束后第8 天時，對兩組患者進行肺部CT 檢查，對比治療前后肺CT 影像結果， 參照實體瘤免疫相關療效評價標準（ir-RECIST）評價療效。 療效評價標準：非淋巴病灶完全消融， 淋巴結短軸＜1 cm—完全緩解（CR）； 腫瘤負荷減少≥30%—部分緩解（PR）；腫瘤負荷增加≥20%，最小增加絕對值≥5 mm， 需要4 周后檢測延遲反應再次確認—疾病進展（PD）；腫瘤負荷減少＜30%或增加＜20%，介于PR 和PD 之間—疾病穩定（SD）。 對于影像學提示PD 的患者，隨訪4 周再次進行影像學檢查評估治療延遲反應，以4 周后影像學評價結果為診斷結果。 兩組客觀緩解率（ORR=CR+PR）與疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）。 另外，統計兩組用藥期間不良反應發生情況，評價治療安全性。

1.5 統計方法

選擇SPSS 21.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料用（±s）表示，以t 檢驗；計數資料以頻數和百分比(%)表示，以χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

實驗組治療后ORR 44.44%，DCR 74.07%，均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 安全性

兩組用藥各不良反應發生率均差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組不良反應主要為I～II 級的輕度癥狀，其中實驗組6 例患者出現III～V 級的嚴重不良反應， 占比22.22%， 對照組4 例患者出現III～V 級的嚴重不良反應，占比14.81%，差異無統計學意義（χ2=0.491，P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

化療是晚期NSCLC 患者主要治療方法， 對于一線化療后進展的晚期NSCLC 患者， 臨床也多采取二線化療為主的綜合方案，以盡量控制病情進展，延長患者生存。 近年，隨著癌癥分子生物學與免疫學研究的深入，靶向藥物治療、免疫抑制治療等應用于臨床，為復發性晚期NSCLC 患者的臨床治療提供了新方法。

紫杉醇是一種廣譜類抗癌藥， 廣泛適用于多種惡性腫瘤的臨床治療。但該藥物高度不溶于水，傳統用藥需使用聚乙烯蓖麻油等助溶劑包裹藥物， 會降低機體對紫杉醇的生物利用度，影響療效發揮，而且會增加藥物毒性，加重不良反應，臨床使用也不方便，需要特殊輸液裝置，以及激素、抗過敏等預處理，臨床應用受限[3]。而新型的白蛋白結合型紫杉醇有效解決了上述問題，其技術優勢在于將紫杉醇與白蛋白結合， 可以有效使紫杉醇溶于水， 這樣一來臨床應用不再需要使用助溶劑，可以有效提高療效，減少細胞毒性，提升使用方便性。 有研究顯示[4]，白蛋白結合型紫杉醇可以迅速安全注入人體，獨特的作用機制可以使其主動轉運，靶向腫瘤，快速達到組織發揮作用，療效優于傳統紫杉醇，不良反應更低，是患者的優先選擇。

免疫逃逸與惡性腫瘤細胞的清除效果密切相關[5]。有關研究發現[6-7]，廣泛表達于NSCLC 細胞表面的PD-1，通過低免疫原性、抗原調變、腫瘤誘導免疫抑制或產生豁免區域等多種機制進行了免疫逃逸， 是導致癌細胞難以被清除的重要原因。 另有研究發現[8-9]，PD-1 高表達會影響T 細胞能量代謝， 并促進白細胞介素10（IL-10）分泌，從而加速細胞毒性T 淋巴細胞凋亡，破壞免疫機制，削弱與腫瘤的對抗。 PD-1 抗體免疫治療惡性腫瘤新藥物， 該研究用藥帕博麗珠單抗是可以與PD-1 受體結合的單克隆抗體。 作用機制：使腫瘤細胞PD-1 配體上調， 抑制激活的T 細胞對腫瘤的免疫監視，阻斷PD-1 與PD-L1 相互作用，解除PD-1 通路介導的免疫應答抑制，阻斷PD-1 活性，抑制腫瘤細胞生長[10-12]。 有學者[13-14]以PD-1/PD-L1 抑制劑治療NSCLC，結果顯示DCR 為47.82%，1 年進展生存期達77.70%。該次臨床研究以PD-1 抗體聯合白蛋白結合型紫杉醇治療一線化療后進展的晚期NSCLC， 結果顯示ORR 44.44%，DCR 74.07%，優于廖怡鋒等人[15]報道的PD-1單 藥 治 療 晚 期NSCLC 的ORR （28.1% ） 與DCR（74.7%）， 且不良反應發生率與嚴重程度未見明顯增加，肯定了兩種藥物聯合治療的有效性與安全性。 國外有研究顯示[16]，免疫療法聯合化療使用不會消除免疫細胞， 不會拮抗免疫療效， 效果優于單純化療或免疫治療，與該研究結論存在一致性。

綜上所述， 一線化療后進展的晚期NSCLC 患者以PD-1 抗體聯合白蛋白結合型紫杉醇治療效果優于白蛋白結合型紫杉醇單藥化療， 有助于提高ORR 與DCR，而且不明顯增加或加重不良反應，效果確切。