肝郁型多囊卵巢綜合征的中醫(yī)證治研究進(jìn)展＊

馮 曉，許朝霞，馮 路，王憶勤

（上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海市健康辨識(shí)與評估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201203）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）是一種內(nèi)分泌紊亂綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為雄激素過高、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變，好發(fā)于青春期、育齡期婦女，且常伴胰島素抵抗和肥胖[1]。多囊卵巢綜合征從青春期開始發(fā)病，20-30歲為高峰，育齡期婦女發(fā)病率高達(dá)6%-10%，病因多被認(rèn)為與遺傳、精神、藥物以及某些疾病等多種因素綜合影響有關(guān)[2,3]，其西醫(yī)治療以調(diào)節(jié)月經(jīng)、降低雄激素、促排卵為主。研究顯示，PCOS 中醫(yī)證型集中在腎虛證、肝郁證、痰濕證、血瘀證幾類及其相關(guān)兼證[4]，臨床上對腎虛證及痰濕證的研究頗多，從腎虛、痰濕論治有良好的療效，但未能很好地顧及患者的情志問題。情志是本病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要因素，與肝密切相關(guān)，本文主要概述肝郁型多囊卵巢綜合征的中醫(yī)證治研究進(jìn)展，以期為中醫(yī)從肝論治多囊卵巢綜合征提供依據(jù)。

1 從肝論述PCOS常見臨床表現(xiàn)的病因病機(jī)

根據(jù)多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“崩漏”“經(jīng)閉”“不孕”“癥瘕”等疾病范疇。《女科秘要·卷四·原經(jīng)水不調(diào)》云：“大抵婦人，情多執(zhí)拗，偏僻忿怒妒忌，多傷肝氣?！薄度f氏女科》亦云：“憂愁思慮，惱怒怨恨，氣滯血瘀，而經(jīng)不行?！眿D女具有經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)的獨(dú)特生理現(xiàn)象，且以血為用，容易出現(xiàn)情志過激。七情內(nèi)傷最易損及氣血關(guān)系，使得肝氣郁滯，氣滯血瘀，導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)?！杜埔肌しN子》云：“婦人無子，皆由經(jīng)水不調(diào)。經(jīng)水所以不調(diào)者，皆由內(nèi)有七情之傷……”天癸至，任通沖盛，月事以時(shí)下，方有子。若七情損傷，經(jīng)水失調(diào)，可致不孕?！陡登嘀髋啤酚性疲骸皨D人有懷抱素惡，不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎……其郁而不能成胎者。以肝木不舒，必下克脾土而致塞，脾土之氣塞，則腰臍之氣必不利。腰臍之氣不利，必不能通任脈而達(dá)帶脈，則帶脈之氣亦塞矣。帶脈之氣既塞，則胞胎之門必閉，精即到門，亦不得其門而入矣?！逼⑽笧闅鈾C(jī)升降之樞紐，郁而傷肝，過度克制脾土，脾臟樞機(jī)不利，不能通任達(dá)帶，則精滯于胞胎門外，無法種子。由此可知，情志失調(diào)是女性月經(jīng)不調(diào)及不孕癥的重要致病因素，肝郁證亦成為PCOS臨床常見證型之一。

女子以肝為先天，體陰而用陽。肝藏血，主疏泄，喜條達(dá)而惡抑郁，若情志異常，可致臟腑氣血功能失調(diào)，從而產(chǎn)生閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)。若肝失疏泄，氣機(jī)不暢，血行受阻；或肝木克于脾土，脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，則見月經(jīng)量少、后期而至，甚則閉經(jīng)。肝經(jīng)與沖任二脈相通，肝腎乙癸同源，肝血虛影響腎精，肝腎精血不足，沖任不充，則致無子?；蚋螝庥魷斡魟t腎郁，精不得泄，亦致不孕?！稘?jì)生方》曰：“人之氣道貴乎順，順則津液流通，決無痰飲之患?！薄夺t(yī)貫》曰：“七情內(nèi)傷，郁而生痰”。肝失疏泄，脾胃升降運(yùn)化失常，津液疏布不當(dāng)，水濕痰濁膏脂內(nèi)生，膽之精汁不能凈脂化濁，發(fā)為肥胖?！端貑枴吩唬骸胺沃掀ひ?，其榮毛也?！备斡羧站没?，木火刑金，灼傷肺陰，上犯頭面，故可見痤瘡、多毛。

情志異常對肝的影響，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中情緒、情感影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的理論相吻合。人體的情感及情緒中樞隸屬于下丘腦，情緒與情感的波動(dòng)及變化反饋至下丘腦，再由下丘腦-垂體-卵巢軸對女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]。當(dāng)多種情志因素如壓力、焦慮、困苦等作用于機(jī)體時(shí)，神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜的變化[6]。PCOS 患者存在明顯的焦慮、抑郁情緒[7]，抑郁發(fā)生率為68.60%，焦慮發(fā)生率為62.81%，其中以肝郁證最多見，提示肝郁證最易表現(xiàn)出負(fù)面情緒如焦慮、抑郁等[8]。情志異?？纱龠M(jìn)PCOS 發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)焦慮狀態(tài)增加PCOS 患者多毛的發(fā)生率，影響其黃體生成素（Luteinizing hormone, LH）、睪酮（Testosterone, T）、性激素結(jié)合球蛋白（Sex hormonebinding globulin，SHBG）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白（Lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL）與 空 腹 血 糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）的分泌[9]。嚴(yán)重的情志異常甚至使PCOS患者合并精神神志異常疾病。

PCOS 患者的治療周期長，心理壓力大，加上多毛、痤瘡、不孕等使得患者缺乏自信、內(nèi)心敏感、容易產(chǎn)生抑郁，而這些負(fù)面情緒反過來又進(jìn)一步增加心理負(fù)壓，以致情志不暢。可見，情志失調(diào)與肝郁型PCOS互為因果，相互影響，若不加以改善，將成為惡性循環(huán)。

2 肝郁型PCOS常見分型及其證候特點(diǎn)

PCOS 中醫(yī)證型以脾虛痰濕證、腎虛肝郁證、腎虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證四型多見，研究顯示脾虛痰濕證和腎虛肝郁證占比最高[10-12]。關(guān)于PCOS 單證型肝郁證的研究不多，將肝郁證分而論之的更少。肝郁型PCOS 主要證型分布有肝郁氣滯證、肝郁化火證、肝經(jīng)濕熱證、肝郁腎虛證4型，各型證候特點(diǎn)一般散見于驗(yàn)方治療PCOS 的療效觀察研究中。肝郁型PCOS 的共同臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、多毛、痤瘡、情志異常、乳脹等，各個(gè)分型的主要區(qū)別在于月經(jīng)的質(zhì)地、顏色、伴隨癥狀以及情志異常、舌脈表現(xiàn)（表1）[5,13-16]：

3 肝郁型PCOS與內(nèi)分泌指標(biāo)的相關(guān)性研究

臨床研究顯示，肝郁型PCOS 的內(nèi)分泌指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為性激素睪酮（T）、黃體生成素（LH）、LH/FSH 值、泌乳素（Prolactin，PRL）水平的異常，亦有個(gè)別研究提示肝郁型PCOS 甲狀腺激素紊亂較重，可能與促甲狀腺素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）相關(guān)。

3.1 肝郁型PCOS與LH、LH/FSH

黃體生成素（LH）的升高與PCOS患者高雄激素血癥、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）相關(guān)。LH 具有促黃體酮合成、誘發(fā)排卵的作用[17]，PCOS 部分患者表現(xiàn)為血清LH 升高，而LH 的升高會(huì)加重高雄激素血癥，還可導(dǎo)致排卵障礙、不孕和極早期流產(chǎn)，是形成PCOS 不孕的原因之一[18]。研究發(fā)現(xiàn)，腎虛肝郁型和腎虛血瘀型以 LH、LH/FSH 值升高為主要特征[12,16]；PCOS 患者的LH 水平與BMI 有關(guān)，BMI 越低的具有更高水平的LH、LH/FSH，提示瘦型PCOS 患者臨床以生殖功能異常為主，常伴隨血清 LH、LH/FSH 的升高[10]；PCOS 患者的LH 水平還與年齡、雄激素相關(guān)，年齡小于20 歲的LH水平高于30-40 歲，LH、LH/FSH 隨著雄激素的升高而升高，呈正相關(guān)[12]。

表1 肝郁型PCOS常見分型及其證候特點(diǎn)

3.2 肝郁型PCOS與T

PCOS 睪酮（T）升高的臨床表現(xiàn)與肝氣郁結(jié)、蘊(yùn)而化熱的表現(xiàn)相似，高T 水平與肝郁具有相關(guān)性。研究顯示，睪酮是主要的雄激素，過量可導(dǎo)致體毛的過度生長，同時(shí)導(dǎo)致能量代謝過盛致熱，表現(xiàn)為陽盛癥狀，而肝郁氣結(jié)日久可乘脾土，內(nèi)生水濕，濕從熱化，上擾熏蒸顏面，也能導(dǎo)致這種陽盛的表現(xiàn)，故可認(rèn)為高T水平與肝郁氣結(jié)有相關(guān)性[19,20]。亦有研究發(fā)現(xiàn)T 值升高可表現(xiàn)出咽干目赤、面紅口燥、易怒煩躁等一系列肝陽亢進(jìn)、氣郁化火的癥狀，提示其與肝氣郁滯、郁火內(nèi)生具有相關(guān)性[21]。另有研究應(yīng)用癥狀貢獻(xiàn)度辨證模型對青春期PCOS 的性激素、血液生化指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示證素肝、氣滯積分均與T和PRL呈正相關(guān)[22]。

3.3 肝郁型PCOS與PRL

泌乳素（PRL）升高與肝的疏泄、藏血功能失常有關(guān)[23]。研究表明PRL在PCOS肝郁組最高，與其他證型均有顯著性差異，患者可伴不同程度的PRL 升高，可導(dǎo)致溢乳的發(fā)生[24]?！稘?jì)陰綱目》中記載：“夫乳汁乃氣血所化，在上為乳，在下為經(jīng)”。倘若肝氣不暢，甚則肝郁化火，則氣血逆亂，血不能循其常道為月水，反隨肝氣上逆入乳房而化為乳汁，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)甚則閉經(jīng)，并伴有不同程度的溢乳。

3.4 肝郁型PCOS與甲狀腺激素

PCOS 與甲狀腺疾病具有某些相同的臨床表現(xiàn)，如肥胖、胰島素抵抗等，但是兩者之間是否存在因果關(guān)系、存在怎樣的因果關(guān)系，目前尚未有研究證明[25]。研究發(fā)現(xiàn)，腎虛肝郁證PCOS 合并高雄烯二酮者甲狀腺激素水平紊亂較重[26]。甲狀腺可能通過影響性激素的合成、轉(zhuǎn)化和分解，反饋調(diào)節(jié)泌乳素及促性腺激素的釋放以及調(diào)節(jié)胰島素水平對PCOS 產(chǎn)生影響，但與PCOS 內(nèi)分泌代謝的關(guān)系目前尚不明確[27]。甲狀腺激素分泌異常可導(dǎo)致PCOS 患者下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO）調(diào)節(jié)紊亂，引起排卵障礙，致使月經(jīng)量改變及閉經(jīng)，降低妊娠率等[28]。TSH 在直接調(diào)節(jié)甲狀腺形態(tài)和維持其正常功能中起關(guān)鍵作用，同時(shí)也是反映甲狀腺功能最靈敏的指標(biāo)，TSH 水平越高，PCOS 患者發(fā)生代謝異常的比率越高，TSH 超過 2.43 mU·L-1的 PCOS 患者可能更容易發(fā)生代謝紊亂[27]。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯證型積分與TSH水平存在正相關(guān)，提示青春期PCOS 患者伴有明顯的肝郁氣滯癥狀時(shí)，可能與促甲狀腺激素水平升高相關(guān)聯(lián)[29]。

4 肝郁型PCOS的中醫(yī)藥治療

肝郁型PCOS 主要由肝疏泄、藏血功能異常所致，故而醫(yī)家治療本病多去其病因，從肝論治，通過中藥復(fù)方、針刺、調(diào)暢情志等手段疏肝、清肝或調(diào)肝，再針對其兼證腎虛、氣滯、血熱、濕熱分別予以補(bǔ)腎、理脾、清熱、除濕等治療，或改善負(fù)面情緒及軀體癥狀，或調(diào)節(jié)內(nèi)分泌生殖激素水平，或促進(jìn)排卵、改善卵巢與子宮，取得了顯著的療效。

4.1 中藥復(fù)方辨證治療

4.1.1 疏肝補(bǔ)腎法

針對肝郁腎虛型PCOS，臨床多采用疏肝補(bǔ)腎法治療。林菁等[30]自擬補(bǔ)腎疏肝湯治療腎虛肝郁型PCOS，發(fā)現(xiàn)其可能通過改善FSH、T 水平來增進(jìn)中醫(yī)癥狀控制治療效果，并指出中藥有一定的調(diào)節(jié)激素代謝作用。陳旭峰等[31]以西藥聯(lián)合左歸疏肝湯治療腎虛肝郁型PCOS 不孕癥患者，滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁，并在排卵期、黃體期臨證加減，結(jié)果顯示患者的內(nèi)分泌生殖激素水平較純西藥組有更明顯的降低效果，同時(shí)優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)率、排卵率及臨床妊娠率也有所提高。李壽梅等[32]的研究結(jié)果亦有相似結(jié)論。

4.1.2 疏肝理脾法

針對肝郁氣滯型PCOS 患者，臨床多采用疏肝理脾法治療。丁玲玲[13]以疏肝解郁逐瘀湯加減治療肝郁氣滯型PCOS 不孕癥，疏肝理脾、活血止痛，結(jié)果顯示肝郁氣滯癥狀改善、子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)一步升高、卵巢體積降低明顯等，并指出其療效途徑之一可能是調(diào)節(jié)患者體內(nèi)游離脂肪酸（Free fat acid，F(xiàn)FA）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）水平。李青麗[33]運(yùn)用百靈調(diào)肝湯加減疏肝理脾、調(diào)經(jīng)助孕，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善肝郁氣滯型PCOS 不孕癥患者的卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度及一系列中醫(yī)指標(biāo)。

4.1.3 疏肝清熱瀉火法

針對肝郁血熱型PCOS 患者，臨床多采用疏肝清熱法治療。毛旭東等[34]以疏肝清熱涼血之丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型PCOS 患者取得良好療效，發(fā)現(xiàn)其可以顯著調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌功能，提高排卵率與妊娠率，改善子宮內(nèi)膜容受性。張芬等[14]以清肝安宮湯加減治療肝郁化火型多囊卵巢綜合征不孕患者，藥用柴胡20 g，香附、黃芩、生葛根、赤芍、當(dāng)歸各15 g，陳皮、枳殼、川芎、益母草、鉤藤、紫石英、鹿角霜、桃仁、紅花各10 g，甘草8 g，并根據(jù)不同時(shí)期加減：排卵前期加益母草、山楂各10 g，卵泡期加何首烏20 g，黃精15 g，黃體期加巴戟天、淫羊藿、雞血藤各10 g。經(jīng)治療后，患者的臨床治療有效率顯著提高，雙側(cè)平均卵巢體積、平均卵泡降低均較西藥組明顯。

4.1.4 清肝除濕法

針對肝經(jīng)濕熱型PCOS 患者，臨床多采用清肝除濕法治療。俞瑾等[15]運(yùn)用清肝瀉火除濕之俞氏清肝方治療肝經(jīng)濕熱型PCOS，經(jīng)治療，患者經(jīng)前乳脹癥狀、口干口苦、大便秘結(jié)癥狀減輕，游離睪酮（Free testosterone，F(xiàn)T）水平升高，性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）及胰島素曲線下面積（Incremental area under the curve，IAUC）水平降低，提示俞氏清肝方可有效促進(jìn)排卵，利于妊娠。徐道芬等[35]以清熱涼血活血之抑亢湯治療肝經(jīng)濕熱型PCOS 不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)其能有效降低LH、T，對LH/FSH 比值有調(diào)節(jié)性作用，有助于卵泡的發(fā)育成熟，改善子宮動(dòng)脈血流，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)孕囊著床，提高妊娠率。

4.2 針刺療法

單獨(dú)針刺，或針?biāo)幗Y(jié)合治療肝郁型PCOS 患者均可發(fā)揮顯著的作用。金春蘭[36]研究發(fā)現(xiàn)PCOS 月經(jīng)稀發(fā)或不孕患者中，以肝經(jīng)郁熱證型最多見，針剌疏肝調(diào)氣療法在調(diào)癥狀、減體重、促代謝方面優(yōu)于達(dá)因-35，并且可以身心同調(diào)，改善患者心理健康。金春蘭等[37]以肝失疏泄為著眼點(diǎn)，選用疏肝調(diào)氣針刺處方治療PCOS，以膻中、期門、肝俞、太沖4穴疏肝理氣、調(diào)暢情志，中脘、天樞、足三里3穴降氣順氣，關(guān)元、子宮、三陰交3穴補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)、疏肝理脾，經(jīng)治療后，患者體重、焦慮情緒有所下降，月經(jīng)后期或閉經(jīng)者多數(shù)可達(dá)到自然月經(jīng)，且經(jīng)量、色較為正常，功能性子宮出血、月經(jīng)量少者經(jīng)過2-3 個(gè)月的針刺治療，出血時(shí)間一般可以縮短3-5 天。潘王瑛[38]研究發(fā)現(xiàn)采用針刺子宮穴配合中藥治療腎虛肝郁型PCOS 療效高于單純應(yīng)用補(bǔ)腎疏肝中藥，針?biāo)幗Y(jié)合的治療方法能夠更加有效地幫助患者重建行經(jīng)的規(guī)律，恢復(fù)正常的排卵功能，降低其LH/FSH的比值。

4.3 情志療法

情志與疾病互為因果、相互影響，在治療PCOS 尤其是肝郁型PCOS 時(shí)，應(yīng)予以足夠重視，運(yùn)用藥物或非藥物方式進(jìn)行心理調(diào)適以增強(qiáng)治療效果。周艷妮等[39]通過正念減壓療法教導(dǎo)患者運(yùn)用自身內(nèi)在力量培育正念、正能量，理性對待各種不良情緒，有效改善了患者的焦慮、抑郁情緒。王莉等[40]研究發(fā)現(xiàn)維生素D 輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS，可有效改善患者抑郁情緒、胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜容受性以及調(diào)節(jié)糖脂代謝，但對性激素水平及妊娠率無明顯影響。李琰等[41]以八段錦運(yùn)動(dòng)干預(yù)PCOS 非藥物、手術(shù)治療者，發(fā)現(xiàn)患者軀體化、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮及強(qiáng)迫等不良心理狀態(tài)得以緩解，尤以焦慮、抑郁程度的改善為明顯。大多數(shù)研究強(qiáng)調(diào)治療PCOS 時(shí)從調(diào)暢情志角度進(jìn)行輔助治療，亦有研究[42]指出精神科醫(yī)師的團(tuán)體心理輔導(dǎo)干預(yù)治療可能適用于PCOS 抑郁和焦慮人群，推薦對該群體進(jìn)行初篩、識(shí)別和轉(zhuǎn)診。

5 小結(jié)

多囊卵巢綜合征病因至今尚未完全闡明，治療周期漫長且復(fù)發(fā)率高、難以根治。女性以肝為先天、性多怫郁，PCOS 患者的情志問題逐漸被重視，尤以肝郁型PCOS 為著。情志異常是肝郁型PCOS 的重要病因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明情緒可通過調(diào)節(jié)下丘腦來影響婦女的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。肝郁型PCOS 的證型以肝郁氣滯證、肝郁化火證、肝經(jīng)濕熱證、肝郁腎虛證4 型為主，主要與LH、T、PRL等內(nèi)分泌指標(biāo)密切相關(guān)；其中醫(yī)藥治療以復(fù)方辨證治療為主，治法有疏肝補(bǔ)腎、疏肝理脾、疏肝清熱、清肝除濕等；同時(shí)，針刺聯(lián)合中藥治療，情志干預(yù)療法亦呈現(xiàn)良好的療效。肝郁型PCOS 的進(jìn)一步研究可從以下幾個(gè)方面開展：①從方藥、飲食、情志等多方面探討調(diào)理氣郁體質(zhì)的方法，并進(jìn)一步研究情志影響生殖內(nèi)分泌功能的具體機(jī)理，為從“情”治療本病提供科學(xué)依據(jù)。②采用相關(guān)分析、回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究其細(xì)化分型和兼證、各分型與內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)或甲狀腺激素之間的關(guān)系。③通過觀察干預(yù)前后漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、焦慮自評量表（Self—rating anxiety scale，SAS）、抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）、癥狀自評量表（Symptom checklist-90，SCL-90）等量表評分及LH、T、PRL 等內(nèi)分泌指標(biāo)水平的變化，研究移情療法和各種放松療法如音樂療法，靜功療法如站樁、靜思、冥想，動(dòng)功療法如六字訣、五禽戲、易筋經(jīng)、太極拳、八段錦等對本病患者心理健康的影響，探討更為合適的個(gè)性化心理輔助療法。④從辨病辨證或六經(jīng)辨證論治著眼，深入研究其治療機(jī)制、內(nèi)外治法同用和中西醫(yī)聯(lián)合用藥規(guī)律，為從肝論治肝郁型PCOS提供更多理論依據(jù)。