外泌體對腫瘤微環境的免疫調節作用及在腫瘤診療中的應用研究進展

孫稚超

（南昌大學醫學部，江西 南昌 330000）

外泌體的直徑在40-150 nm之間，其屬于脂質雙層生物活性囊泡，在多個囊泡內體與細胞膜相融合后，可以將腔內囊泡在細胞外釋放，最終形成外泌體，并且在各類體液中廣泛的分布。外泌體還可以對主要組織的相容性復合體Ⅰ類和熱休克蛋白70等分子進行表達[2]。外泌體攜帶的母體細胞活性分子在不同細胞間進行傳遞。當前對外泌體功能和其在腫瘤發展中的作用研究越來越多，同時在外泌體特性臨床開發中也具有很大的進步。

1 外泌體的免疫調節作用

1.1 TEX免疫抑制作用 在結腸癌患者的血漿中，增加了外泌體的表達，使相應細胞的增殖得到抑制，最終形成了對結腸癌進展有利的TME[1]。黑色素瘤細胞源性外泌體可以對DC成熟起到促進作用，并且對T細胞增殖起到刺激作用。黑色素瘤細胞源性外泌體可以使巨噬細胞的細胞和趨化因子表達譜得到改變，使巨噬細胞的基因表達受到影響，對腫瘤細胞免疫逃逸起到促進作用[3]。TEX可以對靶細胞分子進行誘導，使其表型逐漸向著促瘤表型轉化。胰腺癌細胞源性外泌體在缺氧的狀態下含有很多的miR-301a-3p，可以將 PTEN/PI3Kγ通路激活，對巨噬細胞的M2極化進行誘導，對癌細胞轉移與擴散具有促進作用。髓源性抑制細胞具有免疫抑制功能，可以在TME的形成與塑造中參與，可以使免疫抑制效應明顯增強，并且對其他免疫細胞的正常分化進行干擾，從而對抗腫瘤免疫進行進一步的抑制。鼻咽癌細胞源性外泌體可以對Treg增殖起到促進作用，使其免疫抑制能力得到增強，對腫瘤細胞進行誘導，使其可以發生免疫耐受。

1.2 TEX免疫活化作用 TEX可能對宿主抗腫瘤免疫活化進行誘發。在熱處理腫瘤細胞后，其產生的外泌體中含有較高的HSP70，可以發揮出抗腫瘤的相應效應。在對多發性骨髓瘤應用多柔比星和美法侖進行聯合治療時，可以誘發患者機體產生相對較多的外泌體，并且攜帶著IL-15RA和IL-15，促進NK細胞活化與增殖，促進其細胞的成熟，使NK細胞的免疫監視能力有效增強。

1.3 IEX免疫調節效應 IEX與TEX相似，不僅可以抑制機體免疫，還可以使抗瘤活性增強，對TEX的形成參與調節。DC源性外泌體可以發揮相應的免疫抑制與激活作用。巨噬細胞源性外泌體可以在肝癌細胞中轉入miR-223，使肝癌細胞中的STMN1表達有效降低，使肝癌細胞增殖受到抑制。

2 在腫瘤診療中外泌體的應用

2.1 在腫瘤診斷與預后評價中外泌體的應用 相對于正常細胞來說，腫瘤細胞的外泌體表達水平更高，其脂質雙層結構可以對所荷載的組織進行保護，使其受到外部環境的影響減少，從而穩定的保存在外泌體中，所以在疾病早期診斷和預后評價中可以將外泌體作為一種重要的工具。在腫瘤生長和血管生成中磷脂酰肌醇蛋白聚糖1積極參與。經過相關報道表明嗜鉻細胞瘤源性外泌體可以對腫瘤細胞基因突變進行鑒定，可以在嗜鉻細胞瘤基因突變篩查和臨床診斷的重要標志物。還有一些研究發現，在膀胱癌診斷和預測復發中尿液外泌體的lncRNA MALAT1、PCAT-1、SPRY4-IT1三聯檢測可以作為重要指標。

2.2 在腫瘤免疫治療中外泌體的應用 外泌體作為遞送系統，可以呈遞腫瘤組織的高效藥物，針對外泌體內容物進行相應的靶向治療，在未來有望成為一種腫瘤治療的新手段。TEX作為天然載體，可以傳遞CRISPR/Cas9到卵巢癌細胞中，并且對PARP-1的表達進行抑制，最終使腫瘤細胞逐漸凋亡，使腫瘤對順鉑的敏感性有效增強，將協同細胞毒性表現出來，使外泌體用于治療腫瘤的潛力顯示出來。在腫瘤治療中IEX也可以發揮出一定的作用，其與傳統方法相比，可以顯示出更強的抑瘤能力，并且其細胞毒性更小。

2.3 在腫瘤疫苗開發中外泌體的應用 外泌體中攜帶了母體細胞物質，所以使外泌體成為了免疫原激活機體免疫，并在腫瘤免疫治療中作為疫苗進行了相關驗證。攜帶黑色素瘤抗原的DC源性外泌體可以對抗原特異性CD8+T細胞活化進行誘導，對T細胞、NK細胞和NK-T細胞進行募集，使其到達腫瘤部位，從而減緩黑色素瘤小鼠腫瘤生長，提高其存活率。

3 結束語

經過大量的研究表明，在介導細胞間的信息交流、腫瘤侵襲和轉移中，外泌體具有關鍵性的作用，TEX與IEX都可能通過自身的免疫抑制與活化效應，對TME進行參與調節，使疾病的進展受到影響。學界越來越重視TEX在基因靶向治療中的潛力，并且特別關注IEX在免疫治療中的應用價值，但是其中存在一定的困難，因此就需要加強對外泌體的應用試驗，促進腫瘤精準治療的實現。