Tim-3在腫瘤免疫中的應用研究進展

陳興財，陳治中

（1.桂林市人民醫院，廣西 桂林 541002；2.廣西壯族自治區人民醫院，廣西 南寧 530001）

伴隨臨床對腫瘤研究的不斷深入，負性免疫檢查點的發現為腫瘤的免疫治療提供了新的方向。負性免疫檢查一方面可抑制自身免疫反應，從而達到保護機體的作用；另一方面也阻礙了T細胞消滅腫瘤細胞的作用[1]。Tim-3作為一種T細胞免疫檢查點分子最早被發現主要表達在Thl細胞上，進一步研究發現Tim-3還高表達在NK細胞上。Tim-3可促進T細胞衰竭、負調節NK細胞的免疫功能，腫瘤細胞可通過高表達Tim-3來抑制免疫細胞活化從而逃避免疫監視。本文對Tim-3在腫瘤免疫中的特性進行研究探討，現綜述如下。

1 腫瘤中Tim-3和T細胞

在抗腫瘤過程中，免疫細胞及其效應分子發揮重要作用。其中，CD8+T細胞在被激活后可轉移至腫瘤位點發揮直接殺滅作用。因此，腫瘤浸潤位點內CD8+T細胞水平可反映疾病預后情況。但是CD8+T細胞表面存在共抑制分子Tim-3，其可導致CD8+T細胞耗竭，從而使其作用被抑制。在李林株等[2]的研究中可發現，Tim-3在肝癌患者血清以及癌組織中均處于異常表達狀態，同時其表達情況同患者腫瘤的惡性程度具有關聯性。血液系統腫瘤中Tim-3也出現異常表達，如急性髓細胞性白血病，通過對白血病干細胞進行體外免疫表型量化實驗，結果發現在CD8+T細胞表面Tim-3處于高表達狀態，并且同其病理診斷層面之間存在較大的關聯性。對于實施自體干細胞移植的白血病患者而言，若其再次出現高表達情況則疾病復發的可能性大。而對于多發性骨髓瘤，患者CD4+T細胞以及CD8+T細胞上Tim-3均處于高表達狀態，其主要通過介導T細胞耗竭或功能障礙來達到抑制骨髓瘤免疫應答的目的。將Tim-3信號通路實施阻斷可改善T細胞耗竭情況，進而增強T細胞介導的抗腫瘤免疫應答，提高多發性骨髓瘤治療效果。在對淋巴瘤的研究中發現Tim-3的表達促進了淋巴瘤患者的內皮細胞生長，其同循環的T細胞之間產生相互作用，使得淋巴瘤傳播并轉移，阻礙了CD4+T細胞的活化。Tim-3+內皮細胞通過活化細胞激活前饋信號通路阻礙輔助細胞1極化，導致腫瘤細胞的免疫逃逸。

2 腫瘤中Tim-3和NK細胞

當機體出現腫瘤時，NK細胞一方面可發揮天然屏障作用，直接殺死腫瘤細胞；另一方面可通過分泌細胞因子促進適應性免疫快速發揮抗腫瘤作用。在人NK細胞中，Tim-3表面受體也具有高轉錄特點。Wang等[3]通過62 例胃癌患者和32例健康者NK細胞Tim-3表達水平的分析發現，胃癌患者NK細胞Tim-3的水平顯著升高，且Tim-3的水平與晚期腫瘤顯著相關。對肺癌、乳腺癌、肝細胞癌和胃腸道間質瘤病人的癌組織和癌旁組織進行分析發現,瘤內的NK細胞抑制性受體（包括Tim-3）表達升高，隨之NK細胞殺傷能力也減低[4]。表明NK細胞上的Tim-3水平與腫瘤的進展密切聯系。Tim-3對NK細胞的免疫功能調節同T細胞之間相互交叉，并且還可增強T細胞的特異性抗腫瘤作用。

3 Tim-3和腫瘤免疫治療

Tim-3可阻礙免疫細胞增殖、活化，抑制正性調節免疫應答的細胞生成，從而使腫瘤細胞出現免疫逃逸現象，使腫瘤在原發位點向組織深處侵襲，這可作為抗腫瘤治療的重要切入點[5]。同時，Tim-3在T細胞抗原受體的信號調節位點不依靠免疫受體酪氨酸抑制基序，因此，將其作為治療靶點可避免對正常組織以及免疫效應分子造成損傷，使得治療準確性大大提升。腫瘤免疫治療方式主要分成靶向作用腫瘤以及激活免疫細胞，而Tim-3單克隆抗體主要通過靶向作用來進行免疫治療，由于Tim-3主要在細胞膜外表達，加之免疫球蛋白無法進行跨膜運動，因此單克隆抗體可對其形成直接干預并強化抗腫瘤的免疫應答，從而在腫瘤免疫治療中發揮較大作用。

4 研究展望

Tim-3作為一個特殊的負性免疫檢查點分子，在各種免疫細胞和腫瘤組織中進行特異性表達，為其在疾病治療特別是腫瘤免疫靶向治療上提供了應用基礎。在Tim-3免疫抑制作用基礎上，對于其在不同腫瘤中的特異性免疫學特點還有待臨床進一步研究探索，同時對其與其他免疫檢查點之間的關系進行深入研究，以期使臨床腫瘤治療方案的設立更加科學化、合理化以及個性化，為腫瘤的免疫治療提供新的思路。