FeNO評(píng)估吸入ICS+LABA對(duì)變應(yīng)性咳嗽患者治療效果的價(jià)值研究

葛敏，朱祥，黃嫻，倪殿濤

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215028）

變應(yīng)性咳嗽是指具有一些特應(yīng)癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效，但不能診斷為支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎或嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎，將此類咳嗽定義為變應(yīng)性咳嗽（AC）[1]。AC的病因尚不明確，發(fā)病機(jī)制可能與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、氣道高反應(yīng)、Th1/Th2失衡等相關(guān)。呼氣一氧化氮（FeNO）測(cè)定被認(rèn)為是Th2驅(qū)動(dòng)的氣道炎癥標(biāo)志物，被越來(lái)越多的應(yīng)用于慢性氣道炎癥的治療評(píng)價(jià)[2]。本研究旨在評(píng)估FeNO對(duì)AC患者吸入ICS+LABA治療的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 選取2014年1月-2019年6月呼吸內(nèi)科明確診斷的AC患者48例，其中男性22例，女性26例。另選擇48例我院健康體檢的健康人作為正常對(duì)照組，完成FeNO檢查。

1.2 咳嗽癥狀積分表 日間咳嗽癥狀積分：0分，無(wú)咳嗽；1分，偶有短暫咳嗽；2分，頻繁咳嗽，輕度影響日常生活；3分，頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日常生活。夜間咳嗽癥狀積分：0分，無(wú)咳嗽；1分，入睡前短暫咳嗽或者偶有夜間咳嗽；2分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠；3分，因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠。

1.3 治療藥物 沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭），規(guī)格50 μg/250 μg×60吸，葛蘭素史克制藥公司；布地奈德沙美特羅粉吸入劑（信必可），規(guī)格4.5 μg/160 μg×60吸，阿斯利康制藥公司。48例AC患者均給予舒利迭或信必可吸入，每天2次，每次1吸，治療4周后隨訪。

1.4 方法 使用藥物前完善咳嗽VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表1），用FeNO測(cè)定儀（Sunvou，無(wú)錫尚沃醫(yī)療電子）檢測(cè)FeNO。測(cè)定結(jié)束后吸入信必可或者舒利迭規(guī)律治療；4周后再次行咳嗽癥狀評(píng)分及FeNO測(cè)定。4周后咳嗽癥狀評(píng)分下降＞50%，同時(shí)FeNO測(cè)定值下降＞50%，評(píng)判為治療有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。統(tǒng)計(jì)描述以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。治療前后的數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，各參數(shù)之間的相關(guān)性以直線相關(guān)判斷。所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表明數(shù)據(jù)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 48例AC患者均有陣發(fā)性咳嗽癥狀，其中12例患者咳少量白色粘痰；6例患者伴有胸悶氣短不適；2例患者伴有胸骨后刺痛。體征：30例患者聽(tīng)診雙肺呼吸音略增粗，余患者聽(tīng)診雙肺呼吸音正常。所有患者肺部均未聞及干濕性啰音。

2.2 治療前實(shí)驗(yàn)組咳嗽積分4.19±0.57，F(xiàn)eNO值（47.22±10.59）ppb；對(duì)照組VAS評(píng)分0分，F(xiàn)eNO值（10.84±8.31）ppb。

2.3 患者治療前后癥狀積分及FeNO改變 實(shí)驗(yàn)組患者使用ICS+LABA治療4周后，癥狀得到很好控制，癥狀積分較前明顯降低：48例患者治療前癥狀積分為（4.19±0.57）分，治療4周后癥狀積分為（1.72±0.64）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。藥物治療后FeNO水平較前下降，治療前為（47.22±10.59）ppb，治療后為（19.45±8.72）ppb，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

2.4 相關(guān)性分析 48例患者的FeNO水平與吸入ICS+LABA有效性進(jìn)行分析，治療前AC患者的FeNO水平與咳嗽癥狀總積分相關(guān)（r2=0.516，P＜0.001）。應(yīng)用吸入ICS+LABA治療4周后，F(xiàn)eNO下降的比例為51.77%±12.91%，咳嗽癥狀總積分下降的比例為58.81%±16.42%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關(guān)性（r2=0.47，P＜0.002）。

2.5 不良反應(yīng) 有3例發(fā)生咽痛及聲音嘶啞，囑患者吸入后多次漱口，咽痛及聲音嘶啞癥狀緩解；所有患者未出現(xiàn)心悸、口腔真菌感染及肺部感染，總體上用藥較安全。

3 討論

變應(yīng)性咳嗽（AC）為慢性咳嗽常見(jiàn)原因之一，其發(fā)生率為11%-13%[3-5]，臨床特點(diǎn)為刺激性干咳，日夜間咳嗽頻率無(wú)明顯差別，胸片、肺通氣功能正常，氣道高反應(yīng)性陰性，誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例不高。AC與CVA的發(fā)病機(jī)制相似，都與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥浸潤(rùn)及氣道反應(yīng)性升高相關(guān)。但與CVA不同的是，AC患者嗜酸性粒細(xì)胞炎癥主要集中于中央氣道，并且誘導(dǎo)痰及支氣管粘膜下層活檢標(biāo)本中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于哮喘患者[6]。AC與CVAde氣道高反應(yīng)亦有不同之處，Ohkura等[7]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，通過(guò)咳嗽對(duì)辣椒素的反射敏感性、肺活量測(cè)定和氣道對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)來(lái)診斷AC和CVA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入乙酰膽堿的AC患者氣道收縮的咳嗽電流要比CVA患者的低；在辣椒素誘發(fā)咳嗽過(guò)程中，AC患者對(duì)辣椒素的咳嗽反射敏感性有增高，但相比之下，CVA患者對(duì)辣椒素的咳嗽反射敏感性更強(qiáng)烈。

呼出氣一氧化氮（FeNO）是由精氨酸在一氧化氮合酶的作用下合成的一種生物調(diào)節(jié)因子，主要與嗜酸粒細(xì)胞性炎癥密切相關(guān)[8-9]。當(dāng)氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，Th1淋巴細(xì)胞功能減退而Th2淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，產(chǎn)生大量IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)可以刺激一氧化氮合酶表達(dá)，導(dǎo)致精氨酸氧化脫氨酶脫氨基產(chǎn)生內(nèi)源性NO，從而引起呼出氣一氧化氮（FeNO）升高[10]。因此，F(xiàn)eNO水平的高低能夠反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的嚴(yán)重程度。

氟替卡松和布地奈德均為吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），此類藥物是治療氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的有效藥物之一。本研究即采用吸入ICS+LABA治療AC患者，通過(guò)4周的用藥觀察，F(xiàn)eNO下降的比例約57%，咳嗽癥狀總積分下降58%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關(guān)性，因此FeNO可以作為ICS+LABA治療AC療效的評(píng)估指標(biāo)。

總之，AC患者的FeNO水平明顯高于非氣道炎癥患者，根據(jù)FeNO水平變化情況，可以有效評(píng)估ICS+LABA的治療效果。