β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制及相關(guān)抑制劑探究

朱黨興

【摘 要】β-內(nèi)酰胺酶是治療感染疾病的一款重要的抗生素，近年來，醫(yī)學(xué)界不斷發(fā)現(xiàn)與豐富了β-內(nèi)酰胺酶的新種類;此外近年來，由于各類細(xì)菌耐藥性在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，因此對β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制進(jìn)行研究有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本人將從β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制以及β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑兩個方面進(jìn)行研究。

【關(guān)鍵詞】β-內(nèi)酰胺酶;耐藥機(jī)制;抑制劑

【中圖分類號】R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1005-0019（2020）06--01

引言

在抗生素抑菌治感染技術(shù)手段不斷發(fā)展的今天，各類細(xì)菌耐藥性也在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，這是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題，說明針對一類細(xì)菌所研發(fā)出的相關(guān)抗生素的使用并不是一勞永逸的事情。此前中國諾貝爾獎獲得者屠呦呦女士就曾提出隨著瘧原蟲耐藥性的增強(qiáng)，青蒿素在未來將無法有效治療瘧疾，引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注與警示。本文所研究的β-內(nèi)酰胺酶同樣明確的指出這一問題，β-內(nèi)酰胺酶的種類已發(fā)現(xiàn)的多達(dá)數(shù)百種，且這一數(shù)字還在不斷增加。各種類的β-內(nèi)酰胺酶在分子結(jié)構(gòu)、分類及對抑制劑的敏感性和耐藥譜等方面存在諸多差異，給抗生素治療細(xì)菌感染帶來諸多難以想象的問題，因此研究其耐藥機(jī)制與相關(guān)抑制劑勢在必行。

1 β-內(nèi)酰胺酶相關(guān)的耐藥機(jī)制

在各類抑制病菌的抗生素中，β-內(nèi)酰胺類抗生素因療效好而毒性小備受醫(yī)學(xué)界青睞。但此抗生素的大量使用，近年越來越面臨著β-內(nèi)酰胺酶耐藥性的增強(qiáng)以及耐藥菌株增多的問題。β-內(nèi)酰胺酶是耐藥細(xì)菌分泌的一類酶，其產(chǎn)生與β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)，但β-內(nèi)酰胺酶的耐藥性產(chǎn)生于抗生素使用之前。一般來講，細(xì)菌的耐藥水平是多種因素綜合的結(jié)果。學(xué)界通常用“靶標(biāo)理論”來解釋β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制。該理論可用來解釋革蘭陽性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性，而革蘭陽性菌的產(chǎn)生與β-內(nèi)酰胺酶有極大關(guān)聯(lián)。在探討β-內(nèi)酰胺酶的耐藥性因素過程中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)除了其本身具有“持留菌”外，因使用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌基因高突變也會影響它的耐藥性。

總的說來，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶耐藥的因素有很多。大體上可分為自身因素與抗生素因素以及細(xì)菌生存環(huán)境三大類。從自身因素而言，β-內(nèi)酰胺酶的種類、數(shù)量、位置以及生化狀況等都會影響其耐藥性。然后就抗生素而言，除抗生素種類，有效濃度、與青霉素結(jié)合蛋白的親和力也會影響它的耐藥性。

最后我們所指的外界環(huán)境，主要是指細(xì)菌受其生長環(huán)境中溫度、酸堿度、培養(yǎng)基等的影響。

2 β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑

抑制劑是一種用來抑制或緩和化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對β-內(nèi)酰胺酶有良好的抑制作用。在臨床上，該抑制劑與該類抗生素一同使用，可保留抗生素的抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分為非競爭性與競爭性兩大類。目前，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦四種。接下來，筆者會詳細(xì)討論這幾類抑制劑的作用與區(qū)別。

2.1 克拉維酸

首先是克拉維酸，它是世界上最早投入使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有對該酶高度專一的優(yōu)點(diǎn)。其屬氧青霉烷類，化學(xué)結(jié)構(gòu)為稠合雙內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，自身的抗菌活性弱，對 Ambler 分類中的 C 類 β-內(nèi)酰胺酶無效，但對革蘭陽性菌和陰性菌具有良好的抑制作用。此外，它還可與青霉素和頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用，并增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的抗菌活性。我們常用的阿莫西林就是以克拉維酸為基礎(chǔ)的復(fù)合制劑。

2.2 舒巴坦

接下來要說的是第二代抑制劑舒巴坦，舒巴坦與克拉維酸有相似的地方，二者單獨(dú)使用均抗菌活性低，都對 Ambler 分類中的 C 類 β-內(nèi)酰胺酶無效。兩者也各有優(yōu)劣，相較于克拉維酸，舒巴坦的抗菌作用較強(qiáng)、穩(wěn)定性好。相較于舒巴坦，克拉維酸則抑酶活性略強(qiáng)，舒巴坦的抑酶反應(yīng)需要經(jīng)過多步轉(zhuǎn)變才可最終抑制酶的活性，且強(qiáng)度隨時間延長而增強(qiáng)。前面提到，舒巴坦單獨(dú)使用抗菌活性低，因此舒巴坦的口服劑一般為復(fù)合制劑，通過這種方式舒巴坦的抗菌譜得以擴(kuò)大。而臨床注射用的一般是舒巴坦鈉鹽。

2.3 他唑巴坦

接下來我們要說的是他唑巴坦（Tazobactam），Tazobactam是第三代投入臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與前兩代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同，他唑巴坦對 Ambler分類中的 C 類酶有較好抑制作用。和克拉維酸和舒巴坦一樣，他唑巴坦一般也是復(fù)合使用以增強(qiáng)其藥效。如他唑巴坦和哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強(qiáng)藥效并使藥效持久。值得一提的是，當(dāng)。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉一起使用時，協(xié)同作用明顯。兩者常常復(fù)合使用用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、軟組織感染、敗血癥等，在克服耐藥性方面也有明顯的優(yōu)勢。

2.4 阿維巴坦

最后要說的是阿維巴坦（Avibactam），與前面說的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦已經(jīng)大量投入臨床使用不同，阿維巴坦目前仍處臨床實(shí)驗(yàn)階段，且與前三者有本質(zhì)區(qū)別。區(qū)別就在于是非β-內(nèi)酰胺類新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。阿維巴坦有其突出的優(yōu)點(diǎn)，它的抑酶作用具有長效性，且環(huán)合的速率低。

結(jié)語

在抗生素抑菌治感染技術(shù)手段不斷發(fā)展的今天，各類細(xì)菌耐藥性也在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，這是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題，也說明醫(yī)學(xué)的道路道阻且長。從這個方面講，無論是中國諾貝爾獎獲得者屠呦呦女士團(tuán)隊(duì)對青蒿素的繼續(xù)研究，還是本文中提到的醫(yī)學(xué)界對β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制以及相關(guān)抑制劑的研究都具有無比重要的現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn)

Cornaglia G，Giamarellou H，Rossolini G M.Metallo-β-lactamases： a last frontier for β-lactams？[J].Lancet Infect Dis，2011，11（5）：381-393.

曾志旋，曹勝華，陳林.新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-阿維巴坦的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2014，35（2）：58-62.