多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察

陳 玲，趙 華，趙培西，朱 濤，王 琳

1.陜西省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部（西安710061）；2.陜西省友誼醫(yī)院藥劑科（西安710061）；3.陜西省腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)室（西安710061）

多發(fā)性骨髓瘤是造血系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%，患者男性多于女性［1］。主要表現(xiàn)為骨髓中單克隆漿細(xì)胞大量增生，增生的漿細(xì)胞可直接浸潤(rùn)組織器官，其產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白（Monocional protein，M蛋白）可引起一系列臨床癥狀，常見(jiàn)的有骨骼破壞如骨痛、病理性骨折，貧血、腎功能不全及高鈣血癥等，腫瘤細(xì)胞分泌M蛋白可影響正常免疫球蛋白的分泌，使患者免疫功能低下，細(xì)菌、病毒等感染發(fā)生率高，常表現(xiàn)為發(fā)熱［2－3］。該病好發(fā)于中老年人，病因尚未明確，物理、化學(xué)、生物因素以及遺傳傾向性被認(rèn)為與之相關(guān)，但其中的機(jī)制有待進(jìn)一步明確，目前認(rèn)為其發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)伴隨一系列細(xì)胞遺傳學(xué)及基因改變的多步驟的過(guò)程［4］。臨床上對(duì)于該病的治療以化療為主，化療僅能緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期，而無(wú)法治愈該病［5］。由于化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞常產(chǎn)生耐藥性，且該病多為中老年患者，對(duì)化療的耐受性差，使得化療療效不甚滿(mǎn)意［6］。臨床上用于治療該病的還有造血干細(xì)胞移植，包括自體造血干細(xì)胞移植及異基因造血干細(xì)胞移植，因其移植后排斥反應(yīng)等并發(fā)癥及價(jià)格昂貴等原因而限制其臨床應(yīng)用［7］。相關(guān)研究表明，該病的發(fā)生與進(jìn)展與血管新生具有顯著相關(guān)性［8］。沙利度胺作為第一個(gè)用于治療腫瘤的抗新生血管藥物，臨床上常用于治療多發(fā)性骨髓瘤。研究顯示沙利度胺可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［9］。其與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合可顯著提高治療多發(fā)性骨髓瘤的療效［10］。本研究對(duì)比多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤和常規(guī)VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2013年4月至2018年2月本院收治的108例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象。所有患者均根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診［11］，參與研究的所有患者均已充分了解相關(guān)內(nèi)容并在研究前自愿簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合醫(yī)學(xué)倫理要求。所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各54例：試驗(yàn)組男33例，女21例，平均年齡（48.47±3.05）歲；ISS分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期22例，Ⅲ期16例。對(duì)照組男34例，女20例，平均年齡（50.02±2.88）歲；ISS分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期23例，Ⅲ期14例。兩組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組給予VAD方案治療：長(zhǎng)春新堿0.4mg靜注第1～4天，多柔比星10mg靜注第1～4天，地塞米松40mg口服第1～4、9～12、17～20天，28d為一療程。試驗(yàn)組給予多柔比星脂質(zhì)體注射液和沙利度胺治療：每個(gè)療程第1～4天靜注多柔比星脂質(zhì)體10mg／d，沙利度胺200mg／d口服，28d為一療程。兩組均治療4個(gè)療程，同時(shí)予以對(duì)癥支持治療，根據(jù)患者前一個(gè)治療周期的不良反應(yīng)發(fā)生情況，必要時(shí)推遲下一治療周期開(kāi)始時(shí)間。

3 觀察指標(biāo) 觀察記錄試驗(yàn)組及對(duì)照組血紅蛋白濃度、血M蛋白量、骨髓漿細(xì)胞變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在4個(gè)療程結(jié)束后，根據(jù)M蛋白量及骨髓漿細(xì)胞變化情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和無(wú)效；其中，患者的血液和尿液中無(wú)M蛋白，且骨髓涂片分類(lèi)中漿細(xì)胞比例低于5%即為完全緩解；患者的血液和尿液中M蛋白減少，骨髓涂片中漿細(xì)胞比例和直徑減少，且減少幅度均≥50%即為部分緩解；患者血液和尿液中的M蛋白和漿細(xì)胞比例減少＜50%即為穩(wěn)定；患者血液和尿液中的M蛋白無(wú)改變或增加即為無(wú)效。并計(jì)算有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／總例數(shù)×100%［12］。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)；P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療后理化指標(biāo)比較經(jīng)4個(gè)療程治療后，試驗(yàn)組血紅蛋白濃度高于對(duì)照組，試驗(yàn)組M蛋白量及骨髓漿細(xì)胞比例均低于對(duì)照組，各項(xiàng)理化指標(biāo)均較對(duì)照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.044，3.690，8.311，P 均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療后理化指標(biāo)比較（±s）

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療后理化指標(biāo)比較（±s）

組 別 n 血紅蛋白濃度（g／L）血M蛋白（g／L）骨髓漿細(xì)胞（%）試驗(yàn)組 54 105.15±19.52 25.36±21.71 13.04±11.92對(duì)照組 54 85.16±14.48 41.18±22.83 36.82±17.32 t值 — 6.044 3.690 8.311 P 值 — ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較 經(jīng)4個(gè)療程治療后，試驗(yàn)組的治療有效率及疾病控制率分別為74.1%和85.2%，對(duì)照組的治療有效率及疾病控制率分別為38.9%和51.9%。試驗(yàn)組的治療有效率及疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝25.207、14.951；P 均＜0.05），見(jiàn)表2。

3 試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間兩組患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)程度均可耐受，給予相應(yīng)對(duì)癥支持治療后均能緩解。試驗(yàn)組及對(duì)照組在白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.640、2.534；P均＞0.05）。試驗(yàn)組的血小板減少、脫發(fā)、皮疹的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.015、10.007、9.195；P 均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較［例（%）］

表3 試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

討 論

多發(fā)性骨髓瘤是造血系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%。該病好發(fā)于中老年人，男性多于女性。病因尚未明確，物理、化學(xué)、生物因素以及遺傳傾向性被認(rèn)為與之相關(guān)，但其中的機(jī)制有待進(jìn)一步明確。多發(fā)性骨髓瘤作為一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，現(xiàn)階段尚無(wú)法治愈，其不僅會(huì)對(duì)正常免疫球蛋白生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制，增大細(xì)菌性感染易感性，還可誘發(fā)貧血、高鈣血癥、腎臟損害及多發(fā)性溶骨性損害等，最終大多數(shù)患者多死于病情終末期或者由于化療導(dǎo)致的嚴(yán)重副反應(yīng)與化療后感染，如肝腎功能衰竭、心力衰竭等，所以選用合理、有效的治療方式對(duì)挽救患者生命具有十分重要的意義。

就以往來(lái)看，臨床上對(duì)于該病的治療以化療為主，化療僅能緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期，而無(wú)法治愈該病，由于化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞常產(chǎn)生耐藥性，且該病多為中老年患者，對(duì)化療的耐受性差，使得化療療效不甚滿(mǎn)意。沙利度胺作為第一個(gè)用于治療腫瘤的抗新生血管藥物，臨床上常用于治療多發(fā)性骨髓瘤。研究顯示沙利度胺可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。其與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合可顯著提高治療多發(fā)性骨髓瘤的療效。多柔比星又稱(chēng)阿霉素，是臨床上廣泛應(yīng)用的廣譜抗腫瘤藥物，可抑制RNA、DNA和蛋白的合成，同時(shí)因其細(xì)胞毒性，可引起多器官系統(tǒng)的毒副作用，常見(jiàn)的有脫發(fā)、骨髓抑制、口腔潰瘍、惡心嘔吐等［13－14］。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體是多柔比星的一種脂質(zhì)體制劑，通過(guò)聚乙二醇化（PEG化），將鹽酸多柔比星包封于PEG化脂質(zhì)體中，可以保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別，延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間［15］。與多柔比星相比，脂質(zhì)體制劑具有高血藥濃度和腫瘤靶向作用，用相同的藥量就能獲得較高療效，且通過(guò)改變吸收、分布和利用降低其毒性反應(yīng)，抗腫瘤作用較多柔比星更好［16－17］。沙利度胺作用機(jī)制較為復(fù)雜，其多通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和骨髓細(xì)胞分泌成纖維因子抑制血管新生，抑制基質(zhì)細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子，使骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)延緩，并通過(guò)改變細(xì)胞間粘附因子表達(dá)與刺激細(xì)胞毒細(xì)胞介導(dǎo)免疫效應(yīng)。本研究數(shù)據(jù)表明，經(jīng)4個(gè)療程治療后，試驗(yàn)組血紅蛋白濃度明顯高于對(duì)照組，M蛋白量及骨髓漿細(xì)胞比例均低于對(duì)照組，各項(xiàng)理化指標(biāo)均較對(duì)照組有明顯改善，試驗(yàn)組的治療有效率及疾病控制率分別為74.1%和85.2%，均顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明多柔比星脂質(zhì)體注射液和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效優(yōu)于VAD化療方案，完全緩解率可達(dá)46.3%。在治療期間兩組患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、血小板減少、白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等，不良反應(yīng)程度均可耐受，給予相應(yīng)對(duì)癥支持治療后均能緩解。試驗(yàn)組及對(duì)照組在白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但試驗(yàn)組的血小板減少、脫發(fā)、皮疹的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率低于VAD化療方案。相關(guān)研究證實(shí)，多柔比星脂質(zhì)體制劑相比普通制劑具有高血藥濃度和腫瘤靶向作用，用相同的藥量就能獲得較高療效，且通過(guò)改變吸收、分布和利用降低其毒性反應(yīng)［18－19］。

綜上所述，多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效優(yōu)于VAD化療方案，且能降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好，具有良好的療效。