昆仙膠囊治療腎病綜合征療效及對患者血清IFN－γ和IL－21水平的影響

張 菊

遼寧省遼陽市中心醫院腎內科（遼陽111000）

腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是繼發或原發于腎臟疾病而引發的癥候群，臨床主要表現為大量蛋白尿、高膽固醇血癥、低蛋白血癥及水腫等［1］。糖皮質激素是臨床治療NS的主要用藥，但約40%患者存在激素依賴性，10%～15%會出現激素抵抗作用，且長期使用會引發繼發性感染及股骨頭壞死等并發癥，影響患者預后［2－3］。越來越多研究證實，免疫抑制劑與激素聯合用于各類NS治療中臨床效果確切［4－5］。昆仙膠囊是補腎通絡、祛風除濕類中成藥物，具有一定免疫調節功效［6］。鑒于此，筆者將昆仙膠囊應用于NS患者治療中，觀察患者臨床治療效果及血清IFN－γ和IL－21水平改善情況。現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在本院接受診治的87例原發性NS患者為研究對象。納入標準：符合NS診斷標準［7］，并經實驗室及腎穿刺活檢等檢查確診；≥18歲；近3個月內未接受過激素及免疫調節類藥物治療；非孕期或哺乳期女性。排除標準：合并嚴重心肝肺功能障礙性疾病；合并感染或腎衰竭或腫瘤；狼瘡腎炎、糖尿病腎病、過敏性紫癜性腎炎等繼發性NS；過敏體質；診療依從性差。通過隨機投擲硬幣方式將患者分為兩組：對照組41例中，男23例，女18例；年齡22～71歲，平均（46.17±10.55）歲；病程6個月至3.5年，平均（1.42±0.69）年。觀察組46例中，男28例，女18例；年齡25～73歲，平均（46.51±10.47）歲；病程8個月至3.58年，平均（1.35±0.73）年。兩組患者上述基礎資料間比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法 入組患者均接受常規健康教育，飲食、睡眠、活動指導，調脂、尿蛋白及消腫等對癥處理等。對照組在常規處理基礎上服用他克莫司膠囊（國藥準字 H20084514），初始劑量0.03～0.06mg（kg·d），2次／d，飯前1h或飯后2h服用，之后依據患者血藥濃度調節藥物服用劑量。研究組常規處理基礎上服用昆仙膠囊和他克莫司膠囊：昆仙膠囊（國藥準字Z20060267），0.6g／次，3次／d，餐后服用；他克莫司膠囊用法用量同對照組。兩組均持續服藥治療12周。

3 觀察指標 ①測定兩組治療前后腎功能指標及總膽固醇（TC）：收集兩組24h尿液，雙縮脲比色法測定24h尿蛋白（UTP）；采集空腹狀態下肘靜脈血樣3～5ml，離心，溴甲酚綠法測定血清白蛋白（ALB），苦味酸法測定血肌酐（Scr），速率法測定尿素氮（BUN），酶法測定TC，所用試劑盒均購自于合肥萊爾生物科技有限公司，儀器為德國WTW BOD5Oxitop IS12生化分析儀。②測定兩組治療前后血清干擾素－γ（IFN－γ）和白細胞介素－21（IL－21），采集空腹肘靜脈血樣3～5ml，離心，酶聯免疫吸附法測定IFN－γ、IL－21，試劑盒購江蘇寶萊生物科技有限公司。③記錄兩組服藥不良反應發生情況。

4 療效評價 依照文獻標準評估兩組臨床效果［8］，完全緩解：水腫等臨床癥狀體征完全消失，連續3次測定尿蛋白均呈陰性或UTP低于0.1g，鏡檢顯示尿紅細胞消失，尿沉渣計數在正常范圍內，ALB水平恢復至35g／L以上，血三酰甘油、TC水平基本在正常范圍，腎功能正常；基本緩解：水腫等臨床癥狀體征基本消失，連續3次測定尿蛋白含量減少1～2個“＋”以上，UTP維持在0.1～0.5g，血清ALB維持在30～35g／L，血三酰甘油、TC水平接近正常范圍，腎功能正常或基本正常；有效：水腫等臨床癥狀體征有所好轉，尿蛋白含量持續減少1個“＋”，或UTP維持在0.51～2.00g，血三酰甘油、TC水平及腎功能較治療前有所改善；無效：水腫等臨床癥狀體征無明顯好轉，UTP＞2.00g，腎功能無改善。

5 統計學方法 選用SPSS20.0統計學軟件。計數資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗／Fisher精確值法；等級資料以率（%）表示，組間比較采用秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組間和組內比較采用t檢驗。均以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組臨床效果對比 持續用藥治療12周后，觀察組完全緩解16例，基本緩解22例，有效17例，無效1例；對照組完全緩解8例，基本緩解13例，有效12例，無效8例。兩組臨床效果間比較差異具有統計學意義（Z＝2.059，P＜0.05）。

2 兩組腎功能指標及TC含量變化比較 見表1。治療前，兩組腎功能指標UPT及血清ALB、Scr、BNU及TC含量間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組UPT及血清Scr、BNU、TC含量均明顯下降，血清ALB含量明顯增加（P＜0.01）；且組間對比，觀察組治療后UPT及血清Scr、BNU、TC含量明顯低于對照組，血清ALB含量明顯高于對照組（P＜0.01）。

表1 兩組腎功能指標及TC含量變化比較

3 兩組血清IFN－γ和IL－21含量比較 見表2。兩組IFN－γ和IL－21含量間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組IFN－γ和IL－21含量均明顯下降（P＜0.01）；且組間對比，觀察組治療后IFN－γ和IL－21含量明顯低于對照組（P＜0.01）。

4 兩組安全性比較 對照組1例一過性高血壓，1例頭痛、失眠，1例惡心，1例白細胞增生，1例腎損傷，2例感染，1例糖耐異常，總不良反應發生率為19.51%（8／41）；觀察組僅1例出現肝功能異常，1例腹脹惡心，不良反應發生率為4.35%（2／46）。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組血清IFN－γ和IL－21含量比較（pg／ml）

討 論

腎病綜合征是神內科常見病癥之一，是腎小球對血漿蛋白的濾過功能異常，導致大量血漿蛋白隨尿液外排而出現的生理病理性改變綜合征。目前，臨床關于NS具體病因病機尚未完全清楚，但多數學者認為其發生與機體免疫功能紊亂有直接關系。臨床常用的激素及免疫抑制劑類藥物在緩解NS患者癥狀方面可快速發揮作用，但容易發生病情反復，且長期使用引發嚴重并發癥及腎損傷。

他克莫司屬于新一代的鈣調磷酸酶抑制劑，廣泛應用于肝腎移植排斥反應治療中，在抑制T淋巴細胞活化和Th依賴性B細胞增生，調節IFN－γ、白介素等細胞因子及受體表達等方面具有顯著效果［9］。多項臨床研究指出，他克莫司可有效緩解NS患者臨床癥狀體征，減少ALB外排，改善患者腎功能，不良反應及隨訪復發率顯著降低［10－11］。但也有報道指出，他克莫司治療NS臨床有效率雖可達77.5%，但不良反應發生率較高，會加重腎臟的免疫損傷［12］。昆仙膠囊類風濕關節炎治療中常用的中成藥物，由昆明山海棠、枸杞、淫羊藿及菟絲子4味中草藥精制而成［13］。昆明山海棠為雷公藤屬中藥，與雷公藤具有相似的活性成分，對機體細胞免疫和體液免疫均具有較強調節作用，可廣泛應用于腎小球疾病治療中；但同時雷公藤會導致機體白細胞減少、食欲下降、性腺功能抑制，引發肝功能損傷。昆仙膠囊采用大孔樹脂的分離純化作用，去除昆明山海棠中高毒成分，保留濃縮抗炎及免疫抑制成分。現代藥理研究證實，昆明山海棠具有抑制腎小球系膜增殖，清除腎小球基底膜沉積的免疫復合物，調節腎小球通透性，減少炎癥細胞浸潤，減少ALB外排，從而預防腎小球硬化，改善腎功能的功效［14］，此外其還具有廣泛的免疫抑制及炎癥介質表達調節作用；枸杞不僅具有雙向免疫調節作用，且其活性成分淫羊藿苷［15］和黃酮［16］等活性成分可通過保護機體抗氧化酶活性，清除肝臟部位氧自由基，抑制轉化生長因子β1（TGF－β1）蛋白表達等，改善大鼠的腎臟損傷；菟絲子不僅可提升機體造血功能，且可通過提高腎缺血再灌注損傷大鼠超氧化物歧化酶活性，改變線粒體膜流動性，糾正腎臟自由基代謝紊亂，發揮腎功能保護作用［17］；此外其醇提物還可改善腎陽虛證大鼠的細胞及免疫功能［18］。同時，枸杞和菟絲子對昆明山海棠的生殖毒性具有拮抗作用。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組臨床效果顯著優于對照組，UPT及血清血清ALB、Scr、BNU及TC含量明顯低于對照組，血清ALB含量明顯高于對照組，不良反應發生率低于對照組，與陳婷等［19］研究結果相似。表明昆仙膠囊在抑制NS患者腎臟免疫損傷，改善腎功能，促進腎功能恢復方面效果顯著，且安全性高。

IFN－γ是Th1細胞和自然殺傷細胞分泌的細胞因子，可增強多種細胞表面分子表達，介導細胞炎癥及免疫反應。研究發現，IFN－γ在誘發及促進腎小球功能損傷中扮演重要角色，其可促進腎小球巨噬細胞及產氧離子增殖，增強TGF－β1基因表達，從而促進蛋白尿形成和腎小球系膜增生，同時促使胞外基質沉積，促進腎小球硬化［20－21］。IL－21是活化的 CD4＋T 淋巴細胞合成的Ⅰ型細胞因子，選擇性表達于淋巴組織中，參與機體獲得性及天然免疫反應，其可促進STAT4及INF－γ啟動子和內含子結合，上調INF－γ表達；同時，IL－21與自身受體結合，參與系統性紅斑狼瘡、糖尿病等多種自身免疫性疾病的發生發展。有動物實驗觀察到，存在IL－21高表達的BXSB－Yaa狼瘡小鼠表現出NS、腎小球腎炎的病癥［22］。本研究顯示，觀察組治療后血清IFN－γ和IL－21含量明顯低于對照組。提示了昆仙膠囊治療NS療效確切，可有效改善NS患者腎功能，可能機制在于其對機體免疫炎癥反應的抑制調節作用。

綜上所述，昆仙膠囊在NS治療中療效確切，安全性高，可有效改善NS患者腎功能，降低機體IFN－γ、IL－21水平。