中老年2型糖尿病患者尿白蛋白／肌酐與認知功能障礙相關性研究

戴雨濛，張薇薇，孫夢雯

中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）老年醫學科（合肥230001）

2型糖尿病（Type 2diabetes mellitus，T2DM）是一種累及全身多系統，以糖代謝紊亂為特征的綜合征，可出現中樞神經系統并發癥，導致認知障礙，目前已成為認知障礙的獨立危險因素之一［1］。T2DM導致腎臟微血管疾病主要表現為蛋白尿，腦微血管病變主要表現為認知衰退，兩者的病理改變相同，均表現為毛細血管基底膜增厚、管腔狹窄、血管通透性增高等［2－3］。尿白蛋白／肌酐比值（Urine albumin－creatinine ratio，UACR）目前認為是糖尿病早期腎臟損害的敏感指標。本文通過探討中老年T2DM患者UACR與認知功能的相關性，為T2DM合并認知功能障礙的患者早期預防和治療提供理論依據。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年6月至2019年4月于我院收治的中老年T2DM患者136例，男性90例，女性46例，年齡51～88歲。入組標準：①符合2014年中國T2DM防治指南制定的糖尿病標準；②年齡大于50歲；③自愿加入研究，簽訂知情同意書且符合醫學倫理的審批。排除標準：①糖尿病急性并發癥或急慢性感染者；②嚴重心臟、肝臟、腎臟等疾病者；③腫瘤患者；④其他類型糖尿病患者；⑤自身免疫系統疾病患者；⑥甲狀腺、甲狀旁腺疾病、腎上腺皮質功能異常、生長激素水平異常等其他內分泌疾病；⑦診斷為癡呆患者〔蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分＜19分、簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分＜24分〕；⑧3個月內有急性腦血管病史；⑨有可能導致腦功能受損的其他疾病；⑩腦部腫瘤、癲癇、帕金森病； ▼〞血紅蛋白濃度＜11g／L； ▼視力、聽力、書寫能力障礙者。兩組性別等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2 研究方法 記錄受試者姓名、性別、年齡、文化程度、糖尿病病程、糖尿病家族史、抑郁狀態、測量身高、體重、收縮壓（Systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（Diastolic blood pressure，DBP），計算身體質量指數（Body Mass Index，BMI）；認知功能由經過專業培訓的同一名專職醫師對所有研究對象進行神經心理學量表測定，包括MMSE和MoCA。研究對象受教育時間≤12年者，以MMSE作為篩查工具；＞12年者，以MoCA作為篩查工具。MMSE≥27分（或MoCA≥26分）為認知功能正常；24分≤MMSE＜27分（或19分≤MoCA＜26分）為輕度認知功能障礙。

3 實驗室檢查 用ADVIA2400全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）甘油三酯（TG）。糖化血紅蛋白（HbA1c）由VARIANT II全自動分析儀檢測，采用高壓液相方法。采用全自動放免儀（購自瑞士Roche公司）檢測空腹C肽（CPE）、胰島素（INS）水平；所有患者早上留取晨尿，3000r／min離心10min，取上清液，用比濁法測尿白蛋白，用Benedict－Behre肌酐比色法測尿肌酐，通過計算得出UACR值。

4 統計學方法 選用SPSS19.0統計學軟件，正態定量資料采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。單因素及多因素Logistic回歸分析篩查影響T2DM合并認知功能障礙的因素，以P＜0.05差異有統計學意義。

結 果

1 單因素分析 認知障礙組患者 MMSE、Mo－CA評分明顯高于正常組（P＜0.05），見表1。正常組患者FBG、HbA1c、UACR明顯低于認知障礙組（P＜0.05），見表2。認知障礙組和正常組在年齡、性別、文化程度、病程、合并抑郁癥狀方面比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3、4。

表1 兩組一般資料及評分比較（±s）

表1 兩組一般資料及評分比較（±s）

組 別 n MMSE（分） MoCA（分） SBP（mmHg） DBP（mmHg） BMI（kg／m2） 糖尿病病程（年）認知障礙組 70 25.44±2.92 21.80±2.79 139.03±13.91 81.17±9.17 25.57±3.65 12.42±8.29正常組 66 28.00±1.91 26.71±1.10 136.33±17.42 79.99±7.80 24.63±3.34 9.96±8.17 P 值 — ＜0.01 ＜0.01 0.363 0.471 0.126 0.089

表2 兩組實驗室指標比較（±s）

表2 兩組實驗室指標比較（±s）

組 別 FB（mmol／L） HbA1c（%）INS（pmol／L）CPE（nmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） UACR（mg／g）認知障礙組 8.16±3.20 8.75±1.71 96.56±88.78 0.36±0.24 4.10±1.20 1.66±1.09 2.39±0.92 0.95±0.24 483.13±1296.43正常組 7.23±1.69 7.88±1.62108.77±143.100.40±0.19 3.95±0.95 1.57±0.63 2.29±0.81 0.97±0.36 149.68±408.79 P 值 0.039 0.003 0.407 0.592 0.414 0.538 0.484 0.646 0.049

表3 兩組年齡、性別、文化程度比較［例（%）］

2 二元多因素Logistic回歸分析 以是否有認知障礙為因變量，研究的因素為自變量，Logistic回歸分析結果顯示：高FBG、HbA1c和UACR，受教育程度低和高齡是T2DM患者合并認知障礙的危險因素，見表5。

討 論

T2DM患者是非糖尿病患者未來發生癡呆概率的1.6倍，發生認知功能障礙的1.5倍。T2DM是血管性癡呆的高危因素，同時可作為獨立于血管性因素之外的危險因素，增加阿爾茨海默病的發病率［4］。大量流行病學研究發現，老年T2DM患者患癡呆的風險明顯增高［5－6］。與本文結果老年糖尿病組發生認知障礙明顯增高，且Logistic回歸分析，高齡是糖尿病發生認知障礙的高危因素相一致。本研究主要使用MMSE、MoCA量表評估認知障礙。MMSE做為一項完成時間短，臨床上應用最廣泛、最具有影響力的篩查工具，對早期認知障礙患者敏感性不高。MoCA較MMSE具有更高的靈敏度和特異度，本研究顯示研究組MMSE 、MoCA評分明顯低于正常組，且有統計學意義。

表4 兩組病程及合并抑郁癥比較［例（%）］

表5 T2DM患者認知功能障礙多因素逐步Logistic回歸分析

當HbA1c＞10%時有研究發現糖尿病患者發生認知障礙風險明顯增高［7］。研究組患者 FBG、HbA1C、糖尿病病程明顯高于對照組，組間對比差異有統計學意義，且經多因素Logistic回歸分析得出：高FBG、HbA1C均是T2DM合并認知功能障礙的危險因素，說明T2DM患者血糖控制效果越差，發生認知功能障礙的風險越高，與董淑敏報道基本一致［8］：糖尿病患者長期血糖控制不佳、胰島素抵抗、脂代謝紊亂導致身體內發生炎性反應，引發氧化與抗氧化能力失衡等一系列綜合原因將導致T2DM患者發生認知障礙，可能的原因為：①影響細胞內基質和血漿的大分子纖維連接蛋白，造成屏障功能損害，導致炎性物質以及抗體攻擊腦細胞，引發患者的認知功能下降；②患者皮質、海馬區的膽堿神經功能因血糖升高遭受破壞，影響乙酰膽堿的獲取，進一步損害患者的認知功能；③影響神經元中生長因子－1的表達，降低的正常功能，進一步對患者的認知功能造成損害；④腦部基底結節區等部位梗死，血管病變的風險明顯增加，損害額葉及皮層下纖維，引發患者執行功能減弱。研究［9］表明：T2DM患者其認知功能與血糖控制水平及HbA1c均存在密切關系，且隨著HbA1c水平的增高而降低。HbA1c作為評定T2DM患者2～3月的平均血糖指標，是評判血糖控制水平的金標準，也是美國糖尿病協會作為診斷糖尿病的重要標準之一［10］。

時夏捷等［11］研究發現：糖尿病腎病患者左側大腦海馬含膽堿復合物水平顯著升高，乙酰天冬氨酸水平降低。含膽堿復合物水平升高可能會減少膽堿能神經細胞的完整性及功能損害［12］，而乙酰天冬氨酸水平降低會損害認知功能［13］。本研究示研究組UACR明顯高于正常組，且高UACR作為T2DM合并認知障礙危險因素。Barzilay等［14］研究發現：患者認知功能損害與糖尿病腎臟病變關系密切，蛋白尿導致認知功能下降，可作為預測T2DM認知功能損害的指標之一。尿白蛋白和尿肌酐排泄結果受多種因素影響，但UACR相對恒定，變化早于血尿素氮、肌酐異常，是早期診斷糖尿病腎臟損害的敏感指標［15］。美國的一項隨訪（3.8±1.5）年的前瞻性研究顯示：糖尿病腎病患者UACR 30～299mg／g以及≥300mg／g分別有31%及57%的風險發生認知功能損害，且UACR作為損害認知功能的獨立危險因素。大腦容積與UACR的相關性研究［16］中發現：微量蛋白尿（UACR≥5mg／g）的T2DM患者出現灰質容積明顯下降，且不同程度的影響年齡＞50歲人群的認知功能，因此UACR是T2DM腦結構改變的一種輔助的檢測手段。

本文發現T2DM患低學歷較高學歷更易導致認知功能損害，但張學英等［17］研究發證實了T2DM的高學歷老年人群同樣存在選擇性的認知功能下降。本文認知障礙組抑郁發生率明顯高于對照組，與一項隊列研究［18］結果相一致：T2DM合并抑郁癥患者是同等條件糖尿病患者發生癡呆概率2倍。多數T2DM患者需長期規律用藥，隨著病程延長，糖尿病并發癥的發生，大部位伴隨抑郁狀態。長期情緒低落會引發患者治療依從性下降、病情加重，影響神經的調節功能，進一步引發認知功能障礙。

本次研究分析了T2DM患者認知功能障礙的影響因素，其中UACR與認知功能障礙關系緊密，臨床上通過對其檢測可早期診斷及預防中老年T2DM合并認知功能損害。同時有效控制患者的血糖水平，防治并發癥，減少負性情緒，學自我調節，不斷加強學習刺激大腦，降低認知功能障礙發生率。本文具有一定的臨床價值，然而由于樣本量過少，還存在一定的不足，在后續研究中需進一步加大樣本。