預測6月齡以下骶尾部畸胎瘤良惡性的列線圖建立研究

王 琪，盧朝祥，陳曉峰，潘永康

西安交通大學附屬兒童醫院新生兒外科（西安710003）

骶尾部畸胎瘤是小兒最常見的骶尾部包塊之一，腫瘤以多數是成熟性畸胎瘤，但是有較高的腫瘤復發率和部分畸胎瘤存在惡變的可能。成熟畸胎瘤往往只需要手術切除，而惡性畸胎瘤則需要進行整體性綜合治療［1］。手術切除是其主要的治療方法，手術操作和病理結果對于預后至關重要［2］，術前進行腫瘤良惡性的判斷有助于提前做出準備，有助于術中徹底切除腫瘤同時避免減少過多的損傷。腫瘤穿刺活檢并不適用于畸胎瘤這種成分復雜，來源于多胚層的腫瘤，而且存在腫瘤轉移、出血等風險［2］。本文回顧性分析了我院行影像學檢查并手術切除證實病理的資料，發現腫瘤體積和AFP（甲胎蛋白）升高是可以部分提示腫瘤的惡性程度，本文通過上述臨床資料分析，繪制出個性化預測的骶尾部畸胎瘤良惡性的列線圖模型，有助于術前評估腫瘤風險，制定個性化治療方案。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析我院經醫院倫理委員會批準（批準文號：20190004），并得到患兒監護人知情同意后，納入我科自選取2012年1月至2018年12月收治的年齡在6月齡內的全部骶尾部畸胎瘤患兒80例，其中男22例，女58例，年齡4～155d，平均年齡36.2d，中位年齡38.1d。本研究對象排除因放棄手術切除，以及無法明確腫瘤良惡性的患兒。79例患兒均因出生后發現骶尾部包塊而就診，1例因排便困難肛門指診發現。臨床分型：I型33例，II型30例，III型16例，IV型1例。3例合并肛門直腸畸形和骶骨發育異常，即Curranino三聯征。患兒疾病臨床資料如下，因以上數據不符合正態分布，用中位數（四分位間距）表示。根據術后病理結果判斷腫瘤良惡性，其中，成熟畸胎瘤69例，惡性畸胎瘤11例。

2 研究方法 輔助檢查所有患兒行局部超聲及CT或MRI檢查，以明確分型。測量腫瘤體積體重比，通過影像學測量腫瘤的前后、左右、上下三個方向的直徑，將腫瘤三個徑的乘積當做腫瘤體積值，以病理檢查為金標準；同時監測血液AFP腫瘤學標志物陽性率 ，通過單因素分析患兒年齡，性別，體重，Altman分型，血漿生物腫瘤標志物，腫瘤體積等數據。其中甲胎蛋白（AFP），實驗儀器分別為雅培全自動免疫化學發光儀，試劑盒廠家雅培（Abbott），型號分別為7K67（AFP）。發現成熟畸胎瘤與惡性畸胎瘤組在AFP陽性、腫瘤體積和體重上有統計學差異。將AFP陽性與腫瘤體積、體重按照腫瘤是否成熟分別進行Logistic回歸分析。

3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料因不符合正態分布以中位數（四分位間距）表示，采用 Mann－Whitney U 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。將各臨床變量進行單因素分析，結合其結果和專業知識確定納入多因素Logistic回歸模型的變量，并進行Logistic回歸分析，確定獨立危險因素，求OR值及95%CI。將獨立危險因素引入R軟件（R3.6.0），應用rms程序包，建立列線圖預測模型。采用Bootstrap法重復抽樣1 000次，對列線圖模型進行內部驗證，根據AUC值判斷模型的區分度，應用Hosmer Lemeshow檢驗驗證模型校準度。

結 果

1 骶尾部畸胎瘤良惡性單因素分析 單因素分析提示患兒體重、腫瘤體積及AFP陽性例數在不同成熟畸胎瘤和惡性畸胎瘤之間比較有統計學差異（均P＜0.05），而性別、年齡、AFP數值、腫瘤 Altman分型比較無統計學差異（均P＞0.05）。見表1。

表1 畸胎瘤良惡性單、多因素分析結果

2 骶尾部畸胎瘤良惡性多因素分析 骶尾部畸胎瘤惡性的多因素Logistic回歸分析顯示，AFP陽性和腫瘤體積是骶尾部畸胎瘤提示腫瘤性質為惡性畸胎瘤（P＜0.05）的獨立危險因素，較大的體重是保護性因素（P＜0.05），與性別、年齡、AFP數值、腫瘤 Altman分型無關。見表1。

3 預測6月以下小嬰兒骶尾部畸胎瘤的列線圖建立 根據Logistic回歸分析獲得的回歸系數，見表2。建立列線圖結果如下（圖1）。

表2 Logistics回歸分析回歸系數及參數

圖1 6月齡以下骶尾部畸胎瘤惡性風險列線圖［vol＝腫瘤體積（三個長軸長度乘積），weight＝體重（kg），afpp＝AFP陽性（陽性＝1，陰性＝0）］

4 預測腫瘤良惡性列線圖模型的評價 該模型計算ROC曲線如下（圖2），AUC值為0.918（0.856～0.981），優于單純依靠 AFP來進行判斷（0.721），其區分度良好，模型的Hosmer Lemeshow檢驗提示模型有較好的校準度（P＝0.902，χ2＝3.431）。最終該模型預測準確度87.5%。本研究采用Bootstrap法進行自助抽樣1000次進一步對列線圖預測模型進行內部驗證，結果AFP陽性、腫瘤體積、體重在驗證中比較有統計學差異（均P＜0.05），說明用所選取的參數進行預測是合適的。見表3。

圖2 ROC曲線

表3 Bootstrap法驗證Logistic回歸系數及偏差結果

討 論

小嬰兒骶尾部畸胎瘤需要根據腫瘤的成熟與否制定不同的治療方案。骶尾部畸胎瘤為胚胎性腫瘤，這些全能細胞在正常生理情況下參與形成性腺，若受某種因素的影響殘留在不恰當的位置即產生畸胎瘤。新生兒骶尾部其好發于身體中線及其兩旁，骶尾部常見。雖然大部分為成熟畸胎瘤，但是我們的數據中發現有13.75%為惡性畸胎瘤，仍有較高的比例。部分骶尾部畸胎瘤可以在胎兒期發現，導致胎兒高輸出型心力衰竭，進而發展為胎兒水腫威脅到胎兒生命［3］。良性的成熟畸胎瘤生后進行手術者大部分效果較好［4］，惡性畸胎瘤切除后即使進行放療及化療仍然有較高的復發風險［5］。手術操作時如果盲目過大清掃可能導致術后排便功能和性功能障礙［6］，但是如果手術切除范圍不夠，腫瘤清掃不徹底，又是導致術后復發的風險。因為畸胎瘤往往是有多胚層結構構成，組織來源廣泛。常見的組織有上皮組織、毛發、腦組織、神經細胞、軟骨、骨組織、牙齒、腺體、消化道、呼吸道粘膜、脂肪組織、肌肉組織等。畸胎瘤的內部組織也有很大的差異，可以為囊性、實性或混合型。雖然有報道稱年齡較小的惡性畸胎瘤少，年齡越大越容易出現惡性畸胎瘤［4］。但是新生兒也可以出現未成熟的成分［7］。采用術前穿刺活檢難以通過局部的病理來判斷整個畸胎瘤的良惡性，甚至有增加了腫瘤破潰、感染、針道轉移的風險。因此，術前尋找一個無創的迅速判斷患兒的腫瘤良惡性的方法，對指導手術操作有較大意義。

我們對照了惡性畸胎瘤和良性畸胎瘤的臨床特征發現，兩組患兒在體重、AFP是否陽性、腫瘤體積等方面比較有統計學差異，在性別、年齡、Altman分型中對比沒有差異。對有差異的臨床特征做進一步討論，發現兩組患兒出現了體重差異，良性畸胎瘤的患兒體重高于惡性畸胎瘤的患兒。結合兩組患兒年齡性別大致相同的特點，考慮惡性畸胎瘤患兒由于腫瘤為惡性，腫瘤生長過程中爭奪了機體過多的營養導致機體體重增長緩慢，從而導致體重較低。近年來多數文獻報道提示血清AFP作為檢測骶尾部畸胎瘤良惡性的重要指標，惡性畸胎瘤中大約有2／3顯示AFP水平升高［1，14］。但是AFP的值對于較大的兒童來講可能有意義，但是由于胎兒及新生兒時期的AFP具有生理性升高的原因，AFP在生后非常高，并受到胎兒及新生兒多種畸形影響，生后隨患兒年齡增大AFP水平逐漸降低，出生后6月逐漸將至正常，因此根據某一數值判斷該指標是否異常是不合理的［8］。我們將AFP的數值進行單因素判斷時，發現兩組間比較無統計學差異，應該與患兒年齡較小，AFP變化較大，且骶尾部畸胎瘤手術越早，成熟性畸胎瘤可能性越大，而AFP值越高，對臨床判斷造成了干擾。AFP的升高提示腫瘤內某些成分分泌AFP，但是在新生兒時期陽性較難判斷，在6月內嬰兒，AFP是否真正的升高要根據患兒的實際年齡的不同參考值來判斷。因此，判斷AFP是否升高應該根據患兒不同的年齡采用不同的參考值來進行判斷，才能獲得最佳的診斷價值。馬振等人報道了通過超聲判斷腫瘤內成分來判斷成熟的的辦法［9］。對于腫瘤成分為實性成分和囊性成分相對分離的腫瘤來講可能是容易判斷的，對于腫瘤內囊實性混合的畸胎瘤完成上述判斷是比較困難的。Gebb報道較大的腫瘤體積體重比提示骶尾部畸胎瘤不佳的胎兒預后并增加母親風險［10，13，15］，但并未 將該研究應用 于生后 兒童。我們將腫瘤體積應用于腫瘤良惡性的判斷中發現較大的腫瘤可能更有可能是惡性。兩組數據比較具有統計學差異。雖然與既往有的研究不一致［8］，考慮與樣本量不一樣有關，我們的樣本量更大。我們直接使用AFP的數值進行判斷，本組病例中統計的腫瘤的Altman分型與文獻報道大體一致［11］，但是兩組比較直接沒有統計學差異，性別在兩組間比較也沒有統計學差異。原因可能性別以及腫瘤的Altman分型僅能提示腫瘤生長的情況，并不能提示腫瘤的良惡性。由于腫瘤體積大部分為橢圓形，腫瘤的體積難以精準計算，所以我們估算腫瘤體積采用的是近似橢圓體的體積計算，但是橢圓體的體積計算公式為4π×abc／3，其中a，b，c分別為橢圓體的三個軸向的半徑。利用這樣的公式計算體積與直接采用三個軸向的直徑乘積相比只是減少了一個固定的倍數，即腫瘤體積＝三直徑乘積×π／6，因此采用這樣的算法只是增加了計算的復雜程度，我們直接采用三軸乘積計算更加簡單，對與預測準確性沒有影響。

我們將體重、AFP是否陽性以及腫瘤體積進行多因素Logistic分析發現在排除了混雜因素的情況下，腫瘤體積較大，AFP升高為腫瘤為惡性的危險因素，較大的體重為保護性因素，因此我們根據這些指標開發出可以針對6月齡以下患兒的良惡性預測的列線圖，可以根據腫瘤體積、體重、AFP是否升高帶入表中，根據圖可以直接計算出腫瘤是否為惡性的危險度。根據Logistic回歸分析的結果我們選擇約登指數的最大值可以得到較好的靈敏度和特異度，cutoff值我們選擇為0.19，對應總分超過110分提示惡性畸胎瘤可能性大。通過bootstrap自助驗證，同時檢驗該模型的校準度較好，ROC曲線下面積為0.918，有較好的區分度。

因為我們預測的是6月齡以下的患兒，在這個年齡段內，腫瘤有較大的體積預示著腫瘤有較快的生長速度，越快的生長速度可能預示著腫瘤為惡性的可能性大。在不合并其他異常導致患兒生長落后的情況下，良性的腫瘤患兒可能有較好的體格發育，良好的體重表現，但如果該患兒同時體重增加緩慢提示腫瘤影響患兒的生長發育，該腫瘤越有惡性的可能。

可見，鑒于6月內患兒AFP的較大變化，采用腫瘤體積，體重結合AFP的辦法來綜合判斷腫瘤是否成熟比以往單純依靠AFP來判斷更加準確，利用列線圖呈現該模型使用方便，比起腫瘤囊實性分布來比更加簡單。本研究的缺點是為單中心研究，惡性畸胎瘤占比較小，雖然我們進行了內部驗證，提示模型的準確性，但是如果有更大樣本的多中心進行驗證將會更加完善。