CT圖像容積紋理分析在腎透明細胞癌病理分級中的應用研究

王元元，張祥林，呂曉虹

錦州醫科大學附屬第一醫院放射科（錦州121000）

腎癌是成人最常見的腎臟惡性上皮腫瘤［1］，最常見的 病理類型是腎 透 明 細胞癌 （Clear－cell renal cell carcinoma，CCRCC），占腎癌的60%～85%［2］。臨床上低級別CCRCC通常行腎臟局部切除術或腹腔鏡等創傷小的手術，可以最大限度地保留腎單位，高級別CCRCC則需行根治性腎切除術［3］。本研究用的是國際泌尿病理協會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級系統，將ISUP 1、2級歸為低級別，ISUP 3、4級歸為高級別。紋理分析是從影像圖像中提取數據，利用AI方法挖掘腫瘤信息，對腫瘤病變異質性進行定量分析并與病理分級進行關聯［4］。本研究旨在探討CT容積紋理分析術前預測CCRCC病理分級的價值。

對象與方法

1 研究對象 回顧性分析2017年5月至2019年12月錦州醫科大學附屬第一醫院符合以下標準的患者：①經手術病理證實且確定ISUP分級的CCRCC；②保留術前完整、清晰MSCT資料（同時有平掃和多時相增強掃描）；③在MSCT檢查及外科手術前未行過放化療等相關抗腫瘤治療者。最后，共納入67例患者，68個腫瘤病灶：低級別組病灶44個、高級別組病灶24個。患者包括男性57例，女性10例，平均年齡（61.2±5.6）歲。

2 CT檢查方法 采用飛利浦公司生產的64排螺旋CT機掃描，先行雙腎平掃，掃描范圍由膈頂至雙側髂嵴連線水平，層厚與間隔均為5mm，隨后行三期增強掃描（皮質期、實質期和排泄期），掃描參數：管電壓120kV，管電流200～250mAs，使用高壓注射器經左肘前靜脈注入非離子型對比劑碘海醇（320mgI／ml）80～100ml，設定流速為3ml／s，分別延遲35s、90s、180 s行皮質期、實質期和排泄期掃描，最后對所有時相的圖像進行1mm薄層重建。

3 ROI勾畫及紋理提取 首先將CT皮質期、實質期薄層圖像以“DIOCM”格式從PACS系統導出，再導入ITK－Snap軟件，由2名具有10年腹部影像診斷經驗的高年資放射科醫師在不知道病理結果的情況下共同協商逐層手動勾畫ROI，勾畫原則：保持距腫瘤邊緣2～3mm的距離，以減少容積效應。將分割好的圖像導入A.K.軟件（Analysis Kinetics，GE），對皮質期ROI、實質期ROI分別進行紋理特征的自動提取。CCRCC病例見圖1，ROI勾畫示例見圖2。

4 統計學方法 對提取到的紋理數據進行預處理：將異常值替換為所在列的中位數、對數據使用Standardization的方式進行標準化處理。先后使用單因素方差分析及秩和檢驗、相關性分析（篩選閾值設為0.9，相關系數選擇Spearman）、最小絕對收縮及選擇算子及Lasso（降維方法選擇cross Validation）三種方法依次對預處理后的數據進行降維。選用SPSS 20.0統計學軟件，兩獨立樣本 Mann－whitney U 檢驗進行統計學分析，P＜0.05為差異有統計學意義。利用Medcalc統計學軟件對有統計學意義的紋理參數繪制ROC曲線，獲取其AUC值、靈敏度、特異度，確定各參數預測效能，AUC在0.5～0.7之間表示診斷價值較低，0.7～0.9之間表示診斷價值中等，0.9以上表示診斷價值較高［5］。

結 果

皮質期、實質期均提取到396個CT容積定量特征，包括形狀特征、基于直方圖的一階特征、基于灰度共生矩陣（Gray level co－cccurrence matrix，GLCM）及灰度游程矩陣（Grey level run－length matrix，RLM）及其他的二階特征、基于灰度區域大小矩陣（GLZSM）的高階特征（圖3）。數據預處理后先后經三種特征選擇方法降維，皮質期、實質期分別篩選出5、8個紋理特征，Lasso降維系數變化曲線圖（圖4）。兩獨立樣本Mann－whitney U檢驗結果見表1。皮質期有4個紋理參數比較有統計學意義（P＜0.05）：Maximum 3D Diameter，Inverse Difference Moment＿All Direction＿offset 4，High Grey Level Run Emphasis＿All Direction＿offset 7＿SD，Cluster Prominence＿AllDirection＿offset1＿SD；實質期有5個紋理參數比較有統計學意義（P＜0.05）：Max Intensity，Correlation＿All Direction＿offset 4，sum Average，Short Run Emphasis＿angle 90＿offset 7，Maximum 3DDiameter。兩個時相中 Maximum 3DDiameter均值均是高級別組明顯較低級別組大。對這些紋理參數繪制ROC曲線（圖5、6）。兩個時相參數中均是Maximum 3DDiameter的病理分級評估效能最高，其皮質期AUC為0.879，以80.6536為閾值，診斷靈敏度83.30%，特異度86.40%；實質期AUC為0.883，以68.1836為閾值，診斷靈敏度91.70%，特異度81.80%；其余參數AUC均大于0.7，具有中等預測效能。見表2。

圖3 動脈期直方圖（橫軸表示灰度值，縱軸表示具有該灰度的像素個數）

表1 高、低級別CCRCC紋理特征的 Mann－whitney U檢驗結果

圖4 動脈期Lasso降維系數變化曲線

表2 紋理特征評估CCRCC病理分級的診斷效能

討 論

腎細胞癌病理分級應用最廣泛的是1982年發布的Fuhrman分級系統，該分級系統根據腫瘤細胞核的大小、細胞核的形態、核仁是否突出三個標準將腎細胞癌分為4個等級，但其僅僅是基于對103例腎細胞癌進行分析的結果，其中只有85例進行了隨訪，且未考慮組織學分型，因此在實踐應用中該分級系統存在判讀困難及可重復性差等問題［6］。2016年 WHO發布了新的分級標準：ISUP分級系統。該系統利用腫瘤細胞核仁明顯程度將腎細胞癌分為1～3級，4級為瘤細胞顯示明顯多形性的核、瘤巨細胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。WHO／ISUP分級與Fuhrman分級相比，從原來的三個參數同時判定改為僅圍繞核仁一個參數，在一定程度上避免了Fuhrman分級判定時的矛盾性，方法更為簡便。有學者認為WHO／ISUP分級是腎透明細胞癌的獨立危險因素［7－8］。本研究使用二級別分類法將ISUP 1、2級歸為低級別，ISUP 3、4級歸為高級別，這種分類法也被劉春梅［9］、程蟄承［10］等人用過。

紋理分析是利用已獲得的圖像提取數據特征進行分析，利用AI方法挖掘腫瘤信息，對腫瘤病變內在的異質性進行定量分析，與傳統的經驗性影像鑒別相比，它能更詳細、定量地評估病變特征，發現和翻譯未知、潛在的信息［11－13］。Schieda等［14］通過采用 CT 紋理分析技術可以更好地區分CCRCC與腎透明細胞肉瘤。Yan等［15］的研究表明，CT紋理分析在區分乏脂血管平滑肌脂肪瘤、CCRCC、乳頭狀腎癌中具有較高價值。Raman等［16］報道，CT紋理分析區別CCRCC、腎乳頭狀癌、腎嫌色細胞癌及腎臟囊腫的準確度分別為92%、100%、89%及100%。然而，上述研究多數是二維圖像分析，即在病灶最大截面勾畫ROI，紋理分析僅反映該層面病灶區的生理異質性，不能提取到瘤體全部的紋理參數，不能完全反映腫瘤組織整體的異質性，腫瘤的異質性和腫瘤成份的空間分布信息可能出現遺漏。近年來，對各種疾病影像圖像進行三維紋理分析逐漸成為熱點，研究者普遍認為三維特征能提供更豐富的信息。Georgiadis等［17］對惡性淋巴瘤及神經膠質瘤及腦膜瘤MR圖像利用紋理特征進行模式識別的研究、El－Baz等［18］對孤獨癥患者的 MR圖像紋理的研究均證實，三維紋理提供了更全面的信息，可能更有助于臨床輔助診斷。本研究采用了CT容積紋理分析，這就保證了提取特征的可靠性，可以涵蓋更多的真實準確的腫瘤異質性信息。多項研究發現使用紋理分析在增強CT圖像上對腎細胞癌進行分級和分型時具有令人滿意的診斷性能［19－21］。本研究結果提示，9個紋理特征在高、低級別CCRCC的差異具有統計學意義，其中2個為形狀特征，1個為直方圖一階特征，3個為基于GLCM的二階特征，2個為基于RLM的二階特征，1個為其他的二階特征，提示這些特征在CCRCC病理分級預測中具有應用價值。其中形狀特征腫瘤三維最大直徑即Maximum 3DDiameter診斷效能最高，且兩個時相中最大直徑均值均是高級別組明顯較低級別組大。從本研究結果看，腫瘤直徑越大，病理分級越高，這與李淑蘭等［22］的相關研究報道基本一致。有文獻提示高、低級別胰腺神經內分泌腫瘤的腫瘤三維最大直徑也存在顯著差異［23］，這與本研究的結論相類似。直方圖一階特征最大灰度值及其他6個二階特征的AUC值均大于0.7，具有中等預測效能。綜上所述，CT圖像容積紋理分析可以用于腎透明細胞癌術前病理分級的預測，為臨床選擇手術方式及判斷預后等提供參考依據。

本研究還存在一定局限性：樣本量相對較小，因此未能進行進一步的機器學習建模；由于手動繪制腫瘤邊界，不能完全避免體積效應的干擾，存在主觀性差異，提取特征的可重復性有待進一步觀察。