經顱磁刺激用于腦卒中后患者運動功能障礙康復治療的研究進展

俞風云 朱玉連 姜從玉

摘 要 經顱磁刺激技術的臨床應用為腦卒中后患者的功能康復提供了一種新型、高效的治療方法，其改善腦卒中后患者的運動、語言、吞咽和認知等功能障礙的療效顯著。本文概要介紹經顱磁刺激用于腦卒中后患者運動功能障礙康復治療的研究進展。

關鍵詞 經顱磁刺激 腦卒中 康復治療

中圖分類號：R493； R743.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）05-0001-05

Application of transcranial magnetic stimulation in the rehabilitation of motor dysfunction after stroke*

YU Fengyun1， 2**， ZHU Yulian1， 2***， JIANG Congyu2

（1. School of Kinesiology， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China； 2. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The clinical application of transcranial magnetic stimulation （TMS） can provide a new and efficient treatment method for functional rehabilitation after stroke， and it has a significant effect on the improvement of functional disorders such as motor， language， swallowing and cognition after stroke. The research progress of TMS in the rehabilitation of patients with motor dysfunction after stroke is outlined in this article.

KEY WORDS transcranial magnetic stimulation； stroke； rehabilitation

腦卒中是全球人口主要死因之一。統計顯示，2016年全球新發腦卒中患者數為1 370萬人，存在腦卒中后遺癥的患者數為11 640萬人，死于腦卒中的患者數為550萬人[1]。盡管隨著醫療技術的發展，各國腦卒中所致死亡率逐年下降，但依舊有高達80%的患者會在腦卒中后殘留不同程度的運動功能障礙[2]，嚴重者喪失勞動能力，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

經顱磁刺激是近年來醫學領域的研究熱點之一，其已用于腦卒中后功能障礙患者的康復治療并取得了一定的進展。研究證實，經顱磁刺激不僅可通過測量腦卒中后患者是否存在運動誘發電位以判斷其皮質脊髓束的完整性來預測患者的預后，而且還能有效促進腦卒中后遺癥患者的功能恢復，特別是腦卒中后上肢運動功能障礙患者的功能恢復[3-4]。不過，對比性的探討經顱磁刺激用于腦卒中后不同時期患者的療效的研究較少，經顱磁刺激用于腦卒中后患者功能恢復的最佳治療窗尚不清楚。本文主要介紹經顱磁刺激用于腦卒中后不同時期患者運動功能障礙改善的研究結果。

1 經顱磁刺激的工作原理

經顱磁刺激是利用電磁感應原理使電流經過磁頭產生高強度的瞬時磁場，后者作用于大腦皮層，在大腦內部形成感應電流，從而影響神經細胞膜的電位。當磁刺激強度超過大腦的興奮閾值時甚至能誘發動作電位，通過表面肌電圖可觀察到由此產生的肌肉收縮[5]。目前，關于經顱磁刺激激活神經回路的機制仍不完全清楚，有可能是皮層神經元直接興奮或跨突觸興奮的結果[6]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是重復進行的、有規律的經顱磁刺激，其可1次連續釋放≥2個脈沖，較單一脈沖產生更大的效應。現普遍認為，rTMS的調節效應取決于所用頻率：低頻（≤1 Hz）刺激能抑制神經元放電，高頻（≥5 Hz）刺激能使神經元去極化，低、高頻刺激可分別產生抑制和增強皮質興奮性的作用[7]。

2 經顱磁刺激治療的作用機制

腦部缺血后大腦具有激活、調配鄰近腦區功能補償受損腦區缺失功能的能力，這主要通過調節大腦代謝、皮質映射變化和病灶周圍非受損腦區組織來實現[8-9]。腦卒中后上肢運動功能障礙患者的功能恢復很大程度上與大腦內部組織的重組有關。動物研究表明，rTMS具有保護神經、供給神經營養、促進神經修復和再生[10-11]以及縮小梗死面積等作用，能有效改善腦卒中后患者的運動功能障礙[12]。

目前，關于rTMS改善腦卒中后患者運動功能障礙的作用機制尚不明確。不過，由于腦卒中后不同時期時患者大腦的環境、狀態、興奮性等變化不一致，所以rTMS在用于腦卒中后不同時期患者時的作用機制也不完全相同。Lefaucheur[13]認為，在腦卒中后慢性期應用rTMS刺激受損的大腦皮層是為了募集或激活代償通路，并增強大腦適應性的可塑性；在腦卒中后急性期應用rTMS刺激周圍神經區的神經元則可減少神經元的死亡，提高神經元的存活率，促進其功能恢復。

2.1 腦卒中后急性期時應用rTMS

腦卒中后急性期患者大腦皮質的興奮性下降、功能紊亂、血管水腫和半球間失衡等是導致其運動功能障礙加重的重要因素。臨床醫生和研究者均認為，對腦卒中后急性期患者，提高康復治療結局的關鍵在于盡早逆轉上述現象并恢復剩余運動網絡中的皮質興奮性，促進患者自主運動時的募集活動，盡可能改善功能障礙[14]。腦卒中后急性期患者的大腦也存在部分自發性的恢復過程，如減少腦水腫程度、血管新生和軸突發芽等。腦卒中后急性期康復治療在保護神經元并減少其功能缺損、降低腦卒中后并發癥發生率、提高患者運動功能和日常生活活動能力等方面均具有非常重要的作用。其中，此時應用rTMS治療更是不可或缺的，十分有利于促進患者的神經可塑性及其恢復[15]。

突觸可塑性是指大腦在損傷或周圍環境改變時可調節突觸連接強度的能力，是大腦學習和記憶的生物學基礎，是大腦健康運行的基本機制[16]。rTMS可誘導突觸可塑性[17]，尤其是用于腦卒中后急性期患者時促進突觸可塑性的作用明顯[18]。應用高頻rTMS刺激大腦皮層能促進突觸后膜上α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的表達，從而導致突觸的整體強化，產生類似于長時程增強的效果[17]。研究還發現，連續14 d應用高頻rTMS刺激大鼠腦皮層能增加其齒狀回神經的數量[19]。rTMS可通過提高運動皮層的興奮性來促進運動學習和誘發運動恢復，提高皮層神經的可塑性[20]。因此，對腦卒中后急性期患者，rTMS的主要作用是減少神經元死亡，刺激周圍存活神經元來提高神經元的存活率，進而促進患者功能恢復。

2.2 腦卒中后慢性期時應用rTMS

McDonnell等[21]對112項研究的薈萃分析發現，腦卒中后慢性期和急性期患者的皮質興奮性差異很大。在腦卒中后急性期和慢性期，患者患側半球靜息運動閾值（rest motor threshold，RMT）的變化都在相同方向上，即患側半球RMT均高于健側半球RMT。但在其他指標上，腦卒中后急性期和慢性期之間均存在差異，如急性期患者患側皮質靜息期的持續時間較健側長，而慢性期患者患側皮質靜息期的持續時間較健側短。McDonnell等[21]的薈萃分析還發現，在腦卒中后急性期和慢性期，患者患側大腦半球的初級運動皮質興奮性均低于健側半球和健康對照者。急性期患者患側半球的短間隔皮質內抑制明顯低于健側半球和健康對照者，而慢性期患者則無這種明顯差異。在腦卒中后急性期或慢性期，患者健側大腦半球的皮質興奮性與健康對照者間基本上沒有差異。以上發現與其他研究得出的結論一致，即腦卒中后慢性期時患者患側的皮質興奮性較低，此時患側病灶區環境較為穩定，患側半球大腦神經的可塑性降低[22-23]。因此，對腦卒中后慢性期患者，rTMS的主要作用是提高患者患側的皮質興奮性，募集或激活代償通路，同時增強其大腦適應性的可塑性[24]。

3 rTMS用于腦卒中后不同時期患者的研究結果

關于腦卒中后不同時期的時間界定尚未達成共識，但研究者通常采用如下劃分方法[25]：腦卒中后<24 h為超急性期，1 ～ 7 d為急性期，8 d ～ 1個月為亞急性期，1個月以上～ 6個月為慢性期。臨床上一般將腦卒中后超急性期、急性期和亞急性期3個時期（即腦卒中后1個月內）統稱為腦卒中后急性期[26]。目前，rTMS已廣泛用于腦卒中后慢性期患者的功能恢復，但用于腦卒中后急性期患者還不普遍，主要原因是此時應用的安全性和療效尚未完全明確。

3.1 用于腦卒中后急性期患者以促進其功能恢復

許多康復治療指南均推薦，由于在腦卒中后早期調節腦內環境有利于促進神經可塑性及其恢復，故應盡早對腦卒中后患者進行康復治療。研究顯示，與在腦卒中后慢性期開始康復治療相比，在腦卒中后急性期即開始康復治療能提高患者的獨立能力并獲得更優的康復治療效果[14]。

近年來，越來越多的研究開始探索rTMS用于腦卒中后急性期患者的臨床療效。Khedr等[27]評價了2種不同頻率（3和10 Hz）的rTMS對腦卒中后急性期患者運動皮質興奮性和運動功能恢復的影響。研究共納入48例急性缺血性腦卒中后5 ～ 15 d[平均（6.50±3.63）d]的患者，他們被隨機分為3 Hz rTMS組、10 Hz rTMS組和假刺激組。rTMS的刺激強度分別為130%和100% RMT，刺激部位均為患者患側半球初級運動皮質區。結果發現，患者對rTMS的耐受性良好，未出現治療相關的不良反應；3組患者的運動功能均隨時間延長而有不同程度的恢復，但2組rTMS組患者的運動功能恢復程度明顯優于假刺激組；rTMS組患者患側半球的皮質興奮性提高，而健側半球的皮質興奮性無明顯變化。Chang等[28]對腦卒中（包括腦梗死和腦出血）后6 ～ 28 d[平均（16.3±6.9）d]的患者進行高頻（10 Hz）rTMS，結果發現可改善患者的上肢運動功能，且患者上肢運動功能恢復的程度與其皮質脊髓束功能的完整性和腦源性神經營養因子的基因型呈正相關性。Guan等[29]對腦梗死后（4.6±3.7）d的患者進行高頻（5 Hz）rTMS并隨訪1年，結果顯示可促進患者運動功能的恢復，且患者上肢運動功能改善的效果持續1年，與Khedr等[27]的研究結果一致。

除高頻rTMS外，對腦卒中后急性期患者應用低頻rTMS刺激健側也較常見。Matsuura等[30]對腦卒中后平均為9.6 d的患者進行1 Hz rTMS，刺激患者健側的運動皮質區，結果發現可改善患者受影響的上肢的運動功能和手的靈活性。Zheng等[31]對112例腦卒中后平均為19 d的患者進行1 Hz rTMS聯合虛擬現實訓練，結果顯示可改善患者的上肢運動功能，其中rTMS有利于患者上肢運動功能和手功能的恢復，提高患者的生活質量。

3.2 用于腦卒中后慢性期患者以促進其上肢運動功能恢復

rTMS已在臨床上廣泛用于腦卒中后慢性期患者，成為腦卒中后慢性期患者康復治療的一種相對成熟的有效治療手段。對腦卒中后慢性期患者，越早進行rTMS的療效越好。Pellicciari等[32]對接受rTMS治療的腦卒中后患者的皮質重組過程進行了動態追蹤，證實腦卒中后患者的大腦皮層活動會隨時間延長而變化，其中在腦卒中后40 d后被rTMS誘發的皮層活動明顯增多。Brodie等[33]對腦卒中后6個月以上的患者進行5 Hz rTMS聯合患側上肢任務訓練治療，并使用自定義的任務軟件對患者的運動表現進行評估，結果發現與單純跟蹤任務訓練組患者相比，聯合治療組患者患肢完成跟蹤任務時的響應時間、最大速度和總任務距離均獲得更大的提高，且2組患者均未出現任何不良反應。高頻rTMS用于腦卒中后慢性期患者有效、安全。

Fregni等[34]應用低頻rTMS刺激腦卒中后1年以上患者的健側半球，結果發現可改善患者的手運動功能。Brodie等[33]和Harvey等[35]的研究也得到了相似的結果。Tosun等[36]對腦卒中后（50±40）d的患者進行rTMS聯合肌肉電刺激治療，結果顯示雖然患者的肌張力沒有獲得明顯改善，但其上肢Fugel-Meyer評定量表評分、運動功能指數評分和獨立能力均有明顯提高。

臨床上還在研究rTMS聯合其他治療手段治療，以提高腦卒中后慢性期患者上肢運動功能的改善程度。例如，Kakuda等[37]利用6年的臨床數據分析了低頻rTMS聯合作業治療改善腦卒中后慢性期患者上肢運動功能的效果，結果顯示聯合治療可有效改善患者的上肢運動功能，但因研究無對照組，改善程度的提高幅度不明。Kakuda等[38]還對5例腦卒中后1年以上的患者進行了強化rTMS聯合作業治療，在6 d內對患者進行10次低頻rTMS，結果發現所有患者的Fugel-Meyer評定量表評分均有提高，完成Wolf運動功能測試的總執行時間均減少，手的握力和捏力也均獲改善。Emara等[39]的研究發現，rTMS改善腦卒中后慢性期患者運動功能的效果可持續12周。

4 結語

現有的研究表明，rTMS用于腦卒中后急性期和慢性期患者均相對安全，是促進這些患者運動功能恢復的有效治療手段。不過，關于rTMS用于腦卒中后患者上肢運動功能恢復的最佳治療窗目前仍未確定，還需進行更多的影像學、生理學和臨床研究。在腦卒中后急性期，腦內分子、網絡水平的變化特別活躍，腦的自我修復進程較快，此時應用rTMS有利于患者的腦功能調節和運動功能恢復；在腦卒中后慢性期，應用rTMS則可激活或募集代償通路，促進患者部分受損功能的恢復。由于腦卒中后患者的功能恢復進程存在特異性，且受多種因素如受損部位及其程度、rTMS參數等的影響，rTMS促進患者上肢運動功能恢復的效果也存在個體差異性。盡管rTMS用于腦卒中后患者康復治療還存在一些亟待解決的問題，但其安全性和促進患者上肢運動功能恢復的療效均已得到一定程度的證實。為使rTMS在腦卒中后患者功能障礙恢復中發揮更好的作用，今后應進一步研究以找出其最佳治療窗和治療參數。

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