中醫與西醫治療抑郁癥臨床試驗結局指標及測量工具的比較研究＊

楊麗虹，楊玲玲，謝倩文，蘆環玉，劉少南，郭新峰，5＊＊

（1. 廣州中醫藥大學第二附屬醫院/廣東省中醫院 廣州 510120；2. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院 廣州510400；3. 中澳國際中醫藥研究中心 廣州 510120；4. 慶應義塾大學別科 東京都 1088345；5. 廣東省中醫證候臨床研究重點實驗室 廣州 510120）

抑郁癥是以心境低落、失去興趣或愉悅感為主要特征的情緒障礙，伴發各種軀體癥狀（如體重增長或下降、運動遲滯、疲勞等），影響日常活動（如睡眠、進食或工作等）和思考，并導致自殺企圖和自殺死亡（自殺率4.0%-10.6%）等嚴重后果[1-2]，屬于中醫“郁病”的范疇。臨床研究顯示，針對抗抑郁藥（如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑）起效緩慢、僅60%左右的臨床有效率以及明顯的藥物不良反應的情況[3-4]，中醫在提高臨床療效、減少或減輕不良反應等方面可起到輔助作用。

結局指標是測量和評價治療方案有效性和安全性的重要工具。本文通過比較分析中醫與西醫治療抑郁癥的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）中結局指標及測量工具的使用現狀，為今后開展中醫治療抑郁證臨床研究結局指標及測量工具的選擇提供參考。

1 方法

1.1 檢索策略

圖1 抑郁癥隨機對照試驗注冊情況

以“depressive disorder”、“major depressive disorder”、“major depression”、“depression”、“抑郁癥”、“抑郁障礙”、“單向抑郁”、“抑郁發作”等為檢索詞，檢索ClincialTrials、Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）、Australian New Zealand Clinical Trials Registry（ANZCTR）、Japan Primary Registries Network（JPRN）、International Standard Randomized Controlled Trial Number Register（ISRCTN）和 Clinical Research Information Service（RCiS）等6個WHO的一級臨床研究注冊平臺，獲取截止至2018 年5 月注冊的全部抑郁癥RCT。考慮既往絕大部分中醫臨床試驗沒有在臨床試驗注冊平臺上注 冊，檢 索PubMed、EMBASE、CENTRIL、AMED、CINAHL、CNKI、CBM、維普和萬方等9 個中英文數據庫獲取發表的中醫RCT文獻作補充。

1.2 納入標準

納入評價中醫干預措施（如中藥、針刺、艾灸等）、西醫干預措施（如抗抑郁藥、心理治療、抗抑郁藥聯合心理治療等）以及中西醫結合治療成人抑郁癥的已注冊或已發表的RCT。

1.3 數據提取與分析

每個RCT 提取以下信息：研究開展國家、開始時間或發表時間、研究人群、干預措施、對照措施和結局指標及其測量工具。所有數據分析通過SPSS18.0 軟件進行描述性分析。

2 結果

2.1 抑郁癥RCT注冊及發表的概況

檢索共得全球登記在冊的抑郁癥臨床研究1423項，其中西醫RCT 共1033 項。研究涉及56 個國家和地區，以美國（49.0%）、中國（8.8%）、加拿大（6.6%）、德國（6.3%）、法國（3.2%）、英國（2.4%）等國家開展的研究數量最多。 最早的注冊信息是1999 年在ClinicalTrials 上補注冊的于1994年開始招募的氟西汀治療抑郁癥的RCT[5]（圖1）。中醫/中西醫結合治療抑郁癥RCT，已注冊28 項（美國3 項、韓國1 項、中國24項，占2.6%），干預措施以針灸治療為主（60%）；已發表RCT文獻共166篇（英文13篇、中文153篇），干預措施主要為中藥/中西藥聯用（64%）和針灸（28%）。

表1 抑郁癥RCT報告的結局指標數量

2.2 抑郁癥RCT結局指標及測量工具報告情況

2.2.1 西醫治療抑郁癥RCT 結局指標及測量工具報告情況

除外28 項RCT 沒有提供結局指標信息，剩余1006 項西醫治療抑郁癥RCT 報告的結局指標數量在逐步遞增，20 世紀90 年代、21 世紀00 年代和10 年代單篇研究報告的指標數量均數分別為2.9、5.3 和5.8。中國開展的研究報告的指標數量趨勢與全球相似（表1）。

西醫治療抑郁癥RCT 使用的結局指標共581 個，包括30 個實驗室指標和安全性指標以及551 個結局指標評價維度，涉及406 個量表。量表評價內容全面涵蓋身體功能（心理功能和軀體功能）、日常活動參與、對環境的反應以及生存質量等4 個主要結局指標域，同類的各種結局指標匯總歸類在同一結局指標域下（表2）。11%的研究關注了安全性評價。

其中，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton DepressionScale，HAMD）、蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS）和貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）是最常用的3 個評價抑郁癥嚴重程度的測量工具。其他使用頻率前10 的量表還包括抑郁癥狀快速調查量表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS）、漢密爾頓焦慮量表（The Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）、席漢殘疾量表（Sheehan Disability Scale，SDS）、臨床總體印象量表（Clinician's Global Impressions，CGI）、抑郁癥篩查量表（Patient Health Questionnaire，PHQ-9）、哥倫比亞自殺嚴重程度量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS）、簡明幸福與生活質量滿意度問卷（Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form，Q-LES-Q-SF）（圖2）。

表2 中、西醫治療抑郁癥RCT主要結局指標比較

2.2.1 中醫治療抑郁癥RCT 結局指標及其測量工具報告情況

中醫治療抑郁癥單個RCT 報告的指標數量為1-16個（平均6 個），使用的結局指標共118個，包括實驗室指標、安全性指標和中醫綜合療效評價等7 個指標以及111 個結局指標評價維度，涉及14 個量表。中醫RCT 使 用 的 量 表 主 要 包 括HAMD、SDS、HAMA、MADRS、BDI、QIDS、焦 慮 自 填 量 表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、CGI-SI、CGI-GI、匹茲堡睡眠量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等（圖3）。這些量表主要涵蓋身體功能（心理功能、軀體功能）和藥物不良反應2個主要結局指標域的部分評價內容（表2）。47%的研究關注了安全性評價，報告不良事件或使用不良反應量表（抗抑郁藥物副反應量表，Rating Scale for Side Effects，SERS；副反應量表，Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）評價安全性。5 項研究使用了《中華人民共和國中醫藥行業標準——中醫病證診斷療效標準（ZY／T001.1-94）》中郁病的療效判斷標準：治愈（癥狀消失，情緒正常）、好轉（癥狀減輕，情緒基本穩定）和未愈（癥狀、情緒均無改善）。

圖2 西醫治療抑郁癥RCT評價量表報告頻次樹狀圖

圖3 中醫藥抑郁癥RCT評價量表報告頻次樹狀圖

2.2.3 中、西醫治療抑郁癥RCT評價量表的比較

對比國際研究，中國開展的抑郁癥研究，無論是西醫還是中醫作為干預措施的RCT，結局指標測量工具都呈高度集中化，約70%的研究使用HAMD 量表作為療效評價的主要測量工具（圖4）。

圖4 全球、中國西醫與中醫抑郁癥RCT高頻使用量表的比較

3 討論

3.1 中醫、西醫抑郁癥RCT結局指標報告現狀

20 世紀60 年代到90 年代國際上發表的抗抑郁藥RCT，報告的指標均數從1 個（1-4）遞增到4 個（1-9）[7]。本研究結果顯示進入21 世紀后，西醫和中醫治療抑郁癥單個RCT報告的指標均數都增加至6個。結局指標數量并非越多越好，數量增多在未經過統計校正的情況下會增加發現統計學差異的可能性，增加I型錯誤（假陽性）的機率。再者，過多的結局指標會增加臨床研究過程中受試者結局評價的難度、降低結局數據的可靠性。

西醫抑郁癥RCT 使用的指標涵蓋心理功能、軀體功能、日常活動能力、藥物依從性和不良反應以及生存質量等較全面的結局指標域，但是每個研究之間存在一定差異。中醫抑郁癥RCT 使用的指標涵蓋范圍小且集中，僅涵蓋心理功能和軀體功能的部分評價維度以及藥物不良反應和中醫證候等結局指標域。

3.2 中醫、西醫抑郁癥RCT 結局指標測量工具使用現狀

涵蓋多個評價維度的心理衛生評定量表是評價抑郁癥治療療效的主要測量工具。西醫RCT 使用的測量工具在研究之間差異性較大，且部分研究采用了國際沒有普及的評價量表，使研究之間結果的可比性降低。而中醫RCT 在測量工具選擇上高度集中在HAMD量表上。

HAMD 是Max Hamilton 在1960 年研發的抑郁癥嚴重程度評價量表[8]。由于它為抑郁癥臨床試驗及治療過程中測量心境情況提供了簡單、可重復的方法，且在抑郁癥人群中測量結果比較穩定，在國際上逐漸形成了一種“HAMD 慣性”[9]。近60 年來，HAMD 已經被引用超過3.5 萬次。盡管藥物監管部門稱，他們接受任何有效的抑郁癥評價工具，但是研究者對開展使用HAMD 以外的測量工具的研究依然心存顧慮[9]。HAMD 的敏感度和特異度并不是非常理想，其癥狀條目和焦慮存在很大程度的重疊，且有大量非核心癥狀條目（如3 個睡眠條目）容易誤導療效判斷，可能導致評價的目標是HAMD 條目所定義的綜合征而非抑郁癥[9]。我國在參考國際經驗開展抑郁癥臨床研究的情況下，將“HAMD 慣性”進一步擴大。此現象導致抑郁癥臨床研究療效評價領域變得僵化。使后期研發的包容性更強、敏感性更高、條目與抑郁癥核心癥狀更吻合的量表（如MADRS 和PHQ-9 等）[2]沒有得到充分應用。

3.3 中醫治療抑郁癥RCT 結局指標及其測量工具選擇的思考

抑郁癥治療目標是緩解癥狀，恢復功能，回歸社會[1]。雖然抑郁癥患者的臨床表現存在較大的個體差異，但是心境抑郁和對活動失去興趣或愉快感是抑郁癥的核心癥狀[10]。2004年，WHO的國際健康功能與身心障礙分類系統（International Classification of Functioning，Disability and Health，ICF）建立了抑郁核心指標集[6]。完整核心集包括軀體功能、活動與參與和環境因素等3 個一級結局指標域，其中包含121 個結局指標；并從各一級指標域中選取最重要的10 個結局指標組成簡要核心集，如軀體功能按重要性排序包括心理穩定、能量狀態、動機、情緒范圍、激情、注意力、情緒調整、食欲以及神經運動能力，用于抑郁癥臨床研究的療效評價。中醫治療抑郁癥臨床研究的結局指標選擇可在參考ICF 簡要核心集的基礎上，結合研究目的以及中醫治療該病的作用特點（如增效和減毒）進行選擇[11]。如，抗抑郁藥存在起效時間慢、停藥復發率高的局限，中醫或中西醫結合的臨床研究可關注在起效時間（或早期療效）、復發率、復發間隔時間、復發嚴重程度和殘留癥狀等結局指標上是否存在優勢。在中西醫結合的研究中，是否存在“減毒”作用，如選擇減少抗抑郁藥劑量、加快減藥速度、縮短用藥療程、減少不良反應發生率和減輕不良反應嚴重程度等結局指標進行評價。

在安全性結局方面，對于抑郁輕癥單純使用中醫藥治療的患者，亦應考慮中醫藥是否可能會產生不良反應；對于聯合用藥的患者，除了中、西兩類藥物各自可能產生的不良反應外，還應考慮是否可能存在“增毒”的風險，如長期使用肝腎功能損傷、中西藥物交互作用產生的新效應等。

抑郁癥療效測量工具主要是心理衛生評定量表。這些評定量表通常涵蓋多個或同等重要或以其一為主的結局指標域。在選擇相關結局指標測量工具的時候，系統獲取待測結局指標的測量工具清單，對測量工具的信度、效度和反應度等性能進行評估并優選適合的工具[12]。如2017 年，International Consortium for Health Outcomes Measurement（ICHOM）抑郁與焦慮工作組，從量表性能、國際普及性和研究者接受程度等方面，通過專家共識法推薦使用PHQ-9用于抑郁癥治療過程疾病嚴重程度的評估以及WHIDAS2.0 用于心理、軀體、職業和社會功能評估[13]。

4 結論

既往開展的西醫抑郁癥研究使用的結局指標及測量工具涵蓋范圍廣且研究間差異較大，而中醫研究使用的結局指標及測量工具范圍小且集中。今后開展的中醫抑郁癥臨床研究在結合研究目的的基礎上，可參考抑郁癥核心指標集進行結局評價指標及其測量工具的選擇，同時注重安全性結局測量。