子宮內膜病變的疾病分類特征和“異病同治”共性發病機制的思考＊

師 偉，張 芳，李盼盼，葛曉晨，石雅馨，張緒丹，程文秀，孫孟瑤，徐 麗

（1. 山東中醫藥大學附屬醫院婦科 濟南 250014；2. 山東中醫藥大學第一臨床醫學院濟南 250014；3. 山東大學附屬省立醫院中醫科 濟南 250021）

子宮內膜病變疾病是由女性內分泌免疫失調、局部創傷感染等因素誘發的內膜結構異常及其功能紊亂疾病，臨床可表現為崩漏、痛經、腹痛、不孕、癥瘕等。筆者在研究課題支撐下，根據子宮內膜生理機能亢進、減退或或局部創傷的常見主要特征，提出子宮內膜疾病的類病概念，共3種分類方法：①子宮內膜功能亢進性疾病；②子宮內膜功能減退性疾病；③子宮內膜功能損傷性疾病。

1 子宮內膜功能亢進性疾病

1.1 疾病概念

子宮內膜功能亢進性疾病是女性子宮內膜生理機能超過正常生理狀況，以月經不調、不孕、子宮出血異常等主要臨床表現的一類疾病。基于文獻回顧梳理，主要有子宮內膜息肉（Endometrial Polyp，EP）、無排卵性異常子宮出血（Abnormal Uterine Bleeding Ovulatory dysfuncation，AUB-O）、子宮內膜異位癥（Endomentriosis，EMs）、子宮腺肌病（Adenomyosis，AM）、子宮內膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）皆屬于子宮內膜功能亢進性疾病范疇。

1.2 中醫病因病機

祖國醫學無“子宮內膜功能亢進性疾病”的記載，根據其臨床表現，可將其大體分為“婦科痛證”及“婦科血證”，主要涵蓋以下幾個病種：“癥瘕”“崩漏”“五色帶”。子宮內膜息肉雖有多種月經異常的臨床表現，目前主要對應于中醫婦科學的“癥瘕”，病因為內外寒熱濕邪與血相搏，瘀阻胞宮；氣虛無以運血而成瘀；氣滯則血行不暢而至瘀；痰阻胞宮而日久成瘀[1]。EP 的核心病機為“痰瘀互結”。AUB-O 目前對應于中醫婦科學的“崩漏”，或因虛（腎虛、脾虛）或因實（血熱、血瘀）損傷沖任不能固攝經血[4]。從實際臨床表現分類，病程短急者以熱、瘀為主，發病日久者以“虛、瘀”為重。EMs、AM亦同屬“癥瘕”范疇，其關鍵病理因素為“瘀血”，其基本病機為“瘀血阻滯胞宮、沖任”。研究表明[2]“活血化瘀法”以內分泌、免疫功能、血管生成為紐帶，調控內膜（異位）的生長——說明“血瘀”立論的可靠性。亦有報道根據其內膜特點（遠隔種植轉移、侵襲性生長），提出從“瘀毒”理論進行了化瘀消癥、解毒涼血治療，臨床療效可靠[3]。EC歸屬于中醫學“癥瘕”“崩漏”“五色帶”范疇，常見病因是脾虛濕盛、素體陰虛、脾腎陽虛，主要病機為實邪（痰濁、濕熱、瘀毒）蘊結胞宮，損傷沖任，久則暗耗氣血，敗損臟腑[1]，關鍵病機以“痰濁、濕熱、瘀毒”為主導而兼臟腑虧虛，化痰祛瘀、清熱解毒兼以扶助正氣是辨證施治的治療方向。

分析子宮內膜功能亢進性疾病的5 個代表病種，共性病機為“血瘀”，屬于始發且貫穿全程核心病機，“痰濁”為病程演進伴發病機，是否兼有“熱毒”決定了病情的輕重和預后，病勢轉歸為早期以實為主而發展為由實致虛的虛實夾雜特征。通過“異病同治”的病機歸納，“瘀”“痰”“熱毒”是內膜亢進性類病機不同階段演進發展和中醫診治機理研究的中軸線。

1.3 西醫發病機制

1.3.1 病種關聯性

源于子宮內膜亢進狀態的病種，在臨床上存在合病或并病率高的特征，體現了其共同的內膜異常機制，更容易通過合病的組合方式，發現局部調控的共性通路，既有關聯性也有差異性。一項回顧性研究表明卵巢型EMs 患者（105 例）的子宮內膜病理特征；易發生內膜病變（28.57%），EP（21.90%）明顯高于子宮內膜單純增生（6.67%）[5]。卵巢型和腹膜型患者的EP 發生率明顯低于深部浸潤型EMs[6]，這可能與不同類型的EMs 發病機制不同有關。就對內膜（在位）的影響而言，深部浸潤型EMs 影響更為深遠[7]。在病種關聯性方面，AM 與子宮內膜單純增生關系密切。一項大型回顧性研究顯示年齡、子宮腺肌病、高空腹血糖水平、高血壓與EP 顯著相關，而多發EP 單獨與AM 有關[8]。同時，宮腔鏡下所見結合組織病理，發現EP 是復發性子宮內膜增厚（絕經期和圍絕經期）的主要原因[9]。在進展為EC方面，AUB-O 患者可能性高于正常女性，在EC（雌激素依賴型）癌前病變方面，子宮內膜增生、EP是其主要表現形式[10]。

1.3.2 機制關聯性

性激素靶點失調是子宮內膜功能亢進的先導機制，研究發現[11]，EP 發病的主要機制為雌激素不斷刺激局部內膜組織過度增生：孕激素受體異常沉默無抵抗增值作用；Ems、AM 的發病機制主要為雌激素促進內膜（異位）的粘附、侵襲和血管生成：β-catenin 與核轉錄因子TCF3/LEF1 結合，啟動下游靶基因VEGF、MMP9[12]；同時，內膜增生與雌激素過度刺激密切相關，Nwachukwu JC 等[13]認為子宮內膜增生異常誘發EC 的關鍵因素為雌孕激素失衡——雌激素作用增加和或孕激素作用減少。關鍵靶基因“PTEN”異常表達是發生子宮內膜功能亢進疾病的始動因素。PIEN 與子宮內膜息肉關系密切：EP 形成中存在PTEN 蛋白低表達[14]；Ems 發生與PTEN 突變或表達缺失密切相關：miRNAs 可通過上調PTEN 促進內異癥的發病；PTEN的水平下調可提高在位、異位內膜的增生和抗凋亡能力，致使AM 病灶不斷進展；PIEN 亦與子宮內膜增生關系密切：PIEN 基因缺失可對抗孕激素，繼而進展為持續性病變[15,16]。

分析子宮內膜功能亢進性疾病的5 個代表病種，雖為不同病種，但從中醫病機演進的思路提示了這5種疾病具有內在的共性病理生理機制，比對分析5 個病種的各自研究熱點通路，即共同發病機制集中在雌孕激素靶點失調，其中的PTEN 通路可能是細胞增殖/凋亡失衡的代表性信號通路，圍繞PTEN 通路的交叉通路及其關鍵靶點，可能放大了子宮內膜細胞失控狀態，反映了疾病的病情程度和進展轉歸，這一結論對于尋找和確定這5 個病種的各自關鍵靶點、有效藥物的研究靶點選擇，起到了持簡御繁的指導作用。

2 子宮內膜功能減退性疾病

2.1 疾病概念

子宮內膜功能減退類疾病是指因內分泌免疫失調、宮腔操作、局部創傷感染等因素導致子宮內膜功能較正常出現不同程度減退的一類疾病。基于文獻回顧梳理，薄型子宮內膜、宮腔粘連（Intrauterine Adhesion，IUA）、子宮內膜容受性低皆屬于子宮內膜功能減退類疾病范疇。

2.2 中醫病因病機

中醫古籍雖無“子宮內膜功能減退性疾病”描述，對應于中醫婦科學的“月經過少”“閉經”“不孕癥”的臨床表現。薄型子宮內膜對應于“月經過少”，以先天稟賦不足腎精乏源和后天脾胃虛弱氣血化生不足為本，沖任氣血瘀滯失和為標。IUA 常對應于中醫婦科學的“閉經”“痛經”及“不孕”等，以腎虛為本，以血瘀為標。一方面IUA 多有宮腔操作史，易耗先后天之精，此為“虛”。另一方面術后護理失宜導致余血未凈，邪氣與血搏結阻滯沖任，此為“瘀”。子宮內膜容受性降低對應于中醫婦科學的“不孕”等范疇，目前雖然對其病因病機無統一認識，但是其主要病因病機可歸納為虛實兩個面，虛者以腎虛、氣血兩虛為主，實者以血瘀為主。

分析子宮內膜功能減退性疾病的3 個代表病種，共性病機為“腎虛血瘀”，屬于始發且貫穿全程核心病機。子宮內膜功能減退性疾病以腎精虧虛為本，以“氣滯、血瘀、痰濁”阻滯為標。須注意的是，亦可兼有虛實夾雜之證。“虛”為貫穿疾病始終的病機，“血瘀”是疾病發生的關鍵，氣血運行通暢程度決定了疾病預后與輕重。“虛”“瘀”是內膜功能減退機制密切關聯病機。

2.3 西醫發病機制

2.3.1 病種關聯性

宮腔操作史、繼發感染均可引起薄型子宮內膜的發生與發展。一方面，患者子宮內膜過于脆弱或術者操作不當，易損傷子宮內膜基底層，嚴重者可造成內膜不可逆性損傷，而導致薄型子宮內膜的發生。另一方面，繼發感染（急慢性宮腔感染、生殖系統結核、自然流產引起）可改變子宮內膜微環境，以子宮內膜干細胞為紐帶，以抑制子宮內膜增殖為靶點，誘發薄型子宮內膜[17]。有學者發現，宮腔感染是IUA 發病的高危因素，病理證實，慢性炎細胞和及其分解產物在IUA患者的子宮內膜組織中表達過多[18]。Richter 等報道[19]，當子宮內膜超過1.4 cm 時，臨床妊娠率明顯下降。另有研究表明，當內膜過厚、過薄均會影響胚胎的植入，故一個適宜范圍內的子宮內膜厚度方可滿足妊娠所需[20]。

基于以上研究，推測薄型子宮內膜患者的子宮內膜容受性低于正常婦女。IUA亦可從多方面導致子宮內膜容受性降低[21]，現研究證實，宮腔粘連后，纖維組織取代正常的內膜組織，發生纖維化降低子宮內膜容受性。

2.3.2 機制關聯性

Garcia 等研究顯示[22]，薄型子宮內膜與雌激素受體表達異常關系密切，在子宮內膜増殖修復過程中，雌激素受體起至關重要作用，研究發現子宮內膜受損后，雌激素受體活性下降甚至表達量減少。一旦子宮內膜對雌激素的敏感性下降，則其再生能力降低，從而形成薄型子宮內膜。然而，雌激素受體表達異常是否為薄型子宮內膜的核心發病機制，有待進一步研究：雌激素和降低螺旋動脈阻力的藥物的應用尚未獲得明確臨床療效。有研究表明，ER是誘發IUA的核心內分泌因素：IUA 中ER 水平增高而PR 水平無明顯變化[23]。研究表明，ER、PR 降調節是保持良好的內膜容受性的關鍵[24]：在內膜與胚胎發育過程中，二者同步化程度在一定程度上決定了子宮內膜容受性，ER、PR 降調節異常以“內膜與胚胎發育非同步化”為紐帶，降低子宮內膜的容受性。在信號通路方面，“表達于內膜細胞中的PI3K/AKT 信號通路異常”是薄型子宮內膜發生發展的重要機制之一。一方面，一項臨床研究通過對比薄型內膜與正常內膜，發現AKT、p-AKT 及PI3K 蛋白三者呈正相關[25]。另一方面，Le 也進行了對比研究，發現三者在增殖期的薄型子宮內膜中呈低表達[26]。研究發現，調控PI3K/AKT信號通路可能是提高子宮內膜容受性的潛在靶點，PAPPA 通過PI3K/Akt信號通路可上調FUT1/4/8 的表達，一方面可提高人子宮內膜細胞在體外的接受度[27]，另一方面促進滋養細胞增殖和粘附[28]，進而提高子宮內膜的接受性。

分析子宮內膜功能減退疾病的3個代表病種，“腎虛血瘀”以虛為主的共性病機將這類病種聯系起來，共同指向雌激素靶點失調是基本的發病機制，PI3K/AKT 信號通路可能是蛋白激活/沉默的代表性信號通路，圍繞此信號通路的交叉通路及其關鍵靶點，可能放大了子宮內膜功能蛋白失控狀態，反映了疾病的病情程度和進展轉歸，對PI3K/AKT 信號通路的深入研究可能是開發內膜功能減退類疾病有效藥物的成功大概率研究方向。

3 子宮內膜功能損傷性疾病

3.1 疾病概念

子宮內膜損傷性疾病是指因子宮位置、宮腔兼容性、體質等生理因素或因機械性損傷、局部創傷感染、內分泌免疫失調等病理因素導致子宮內膜局部形態創傷及功能紊亂的一類疾病。現依據各疾病共同的病因病機和臨床表現，可將子宮內膜炎、IUD出血副反應、瘢痕憩室（Cesarean scar diverticulum，CSD）歸于子宮內膜損傷性疾病。

3.2 中醫病因病機

中醫古籍雖無“子宮內膜功能損傷性疾病”記載，其臨證表現對應于中醫婦科學的“婦人腹痛”“帶下病”“經期延長”“月經量多”。急性子宮內膜炎以熱毒壅盛、濕熱阻滯的病機多見，常伴有氣血壅滯；慢性子宮內膜炎具有“難消、難潰、難斂”的發病特點，遷延難愈，其核心病機主要表現為以下2 個方面：氣滯血瘀、正氣虧損兼有濕熱[29]。IUD 出血副反應的核心發病因素是“金刃損傷，經血不固”，其核心病機為“血瘀”，具有瘀久化熱耗氣傷陰的致病特點[30]。CSD 的主要的發病機制表現為“內外”兩個方面。在內因方面，或子宮內膜在“濕熱與瘀血搏結”的作用下蝕瘡成腔，或術后患者“氣陰兩傷”，陰虛則子宮切口失于濡養，氣虛傷口則失于收斂，瘢痕遷延難愈。在外因方面，邪毒由表入里，化熱與瘀血互結則經漏不止。故CSD 病機以“瘀熱互結”為標，“氣虛”為本[31,32]。

分析子宮內膜功能損傷性疾病的3 個代表病種，中醫對本病的病因病機認識，以“實虛夾雜”為主，邪氣實為氣滯血瘀兼以濕熱，正氣虛為氣陰兩虛，邪氣實是疾病起始階段的主導病機，實邪貫穿于整個疾病過程，且由“瘀、熱、濕”演變為“濕、熱、瘀”，其與氣陰兩虛之虛的比例決定了病程的長短和預后，與病情輕重程度、復發次數和治愈效果成正比，常見之“瘀熱濕兼氣陰兩虛”。

3.3 西醫發病機制

3.3.1 病種關聯性

子宮內膜損傷性疾病的病種關聯性在于外界侵入性因素造成的內膜炎癥及其局部增殖修復性的共性改變[33]。在內膜炎癥方面，三者皆出現內膜充血（局灶或彌漫性），間質水腫，宮腔鏡可見內膜增厚、發白、表面不規則等炎性改變。在子宮內膜刺激性增生方面，出現有蒂且小于1 mm 的息肉，并伴有局灶或彌漫性改變。宮腔鏡下亦證實了內膜充血與間質水腫是微小息肉存在的必要前提，三者具有共性存在的關系。

3.3.2 機制關聯性

免疫因子如金屬基質蛋白酶-9、白細胞介素的減少是子宮內膜炎發生發展的核心因素之一，發病機制主要與以下幾個通路關系密切：TGF-β/Smads 信號傳導通路[34]、Shh 信號通路[35]、VEGF 信號通路及Notch 信號通路。在TGF-β 方面，通過調節細胞生長與修復參與子宮內膜炎的發生，在VEGF方面，通過促進成纖維細胞的肉芽組織修復[36]參與子宮內膜炎的發展，研究亦證實，在子宮內膜損傷修復中，notch 蛋白存在過度激活現象，并過度積累于內膜損傷位置處。IUD 出血副反應主要發病機制表現在以下3 個方面：宮內節育器機械壓迫、宮腔局部微環境/生化物質改變、內膜局部受體（以雌孕激素受體為主）變化[37]。在調控通路方面，主要與ERK1/2和PI3K 信號通路、TGF-β信號通路密切相關。在ERK1/2 和PI3K 信號通路方面，或通過調節ERK1/2 磷酸化水平促進血小板聚集、修復血管，或通過調控PI3K 的磷酸化水平增強細胞的抗炎和增殖作用。在TGF-β 方面，證實宮腔植入IUD 后，內膜受局部壓迫產生炎癥反應，且患者腹腔產生大量TGF-β。筆者查閱近十年的文獻，發現瘢痕憩室相關通路的研究報導較少。目前研究多數圍繞其發病高危因素展開，剖宮產的次數、切口位置、子宮位置、切口縫合技術、感染與瘢痕憩室的發生發展呈正相關關系[38]。

分析子宮內膜損傷類疾病的3 個代表病種，“瘀、熱、濕”的中醫共性病機共同指向內膜損傷導致的炎癥反應，是局部內膜炎癥狀態的演化過程，這其中的纖維細胞過度活化是基本發病機制，TGF-β 通路可能是子宮內膜損傷類疾病的代表性信號通路，圍繞TGF-β 通路的交叉通路及其關鍵靶點，可能放大了子宮內膜損傷失控狀態，本質上是一種人體最為基本的損傷修復過程，但涉及到局部免疫狀態，這關系到疾病的病情程度和進展轉歸，抗炎及調控局部免疫TGF-β通路等是藥物研發的重點。

4 討論

子宮內膜組織是人體內唯一以典型的外在表現周期性自我更新（剝脫/修復）實現其生理功能的特殊器官，承載了女性的生殖功能，更反映著女性內分泌免疫狀態。中醫婦科學對子宮內膜病變疾病的傳統認識主要依據臨床癥狀的分類，集中涵蓋了月經病的血證和痛證，雜病的癥瘕、不孕、婦人腹痛等。婦產科學由于超聲、婦科檢查及局部手術診治的常規應用，以病因病理進行疾病分類，子宮內膜病變病種不僅具有高發病率，更具有高復發率，屬于治療周期長、單一方案不能應對的疑難病種[39]，由于中醫病因病機的抽象概念化和西醫病理生理通路的復雜性，明確該類病種的共性發病機制和關鍵干預環節仍是防治難點。

筆者根據子宮內膜生理機能亢進或減退或局部創傷的特征，率先提出子宮內膜疾病的類病概念。根據對子宮內膜病變類疾病的文獻梳理，可以清晰總結出中西醫診治關聯靶點：①內膜功能亢進性疾病的5個代表性病種，中醫病機以“血瘀、痰濁、熱毒”為演進核心，西醫發病機制的共性調控靶點為“雌孕激素受體、PTEN 信號通路”[15,16]；②內膜功能減退性疾病的3個代表性病種，中醫病機以“腎虛、血瘀”為核心演進，西醫發病機制的共性調控靶點為“雌激素受體、PI3K/AKT信號通路”；③內膜功能損傷性疾病的3個代表性病種，中醫病機以“瘀熱濕兼氣陰兩虛”為演進核心，西醫發病機制的共性調控靶點為“炎癥反應、TGF-β調控通路”[34]。

內膜是性激素的主要靶器官，但均以雌孕激素受體數量和狀態為基礎，可以看到，內膜功能亢進和減退類疾病，與雌孕激素受體狀態密切相關，功能亢進類疾病反映了雌孕激素受體數量增多和或敏感性增強，從復雜的通路機制研究中歸納出了PTEN 信號通路指向，對應中醫病機實證為主且以血瘀為始發貫穿，PTEN 信號通路的上下游分子調控網絡擴展，可能演進為痰濁和熱毒內膜亢進性相應病種。內膜功能減退反映了雌激素受體數量降低和或敏感性下降，從機制研究歸納出PI3K/AKT 信號通路指向，對應中醫病機腎虛為主，該信號通路的不同狀態可能反映了兼有血瘀的特征。內膜損傷疾病反映了局部的慢性炎癥狀態，從機制研究歸納出TGF-β 調控通路指向，慢性炎癥對應中醫病機的氣陰兩虛，TGF-β 通路調控的組織過度修復可能反映了瘀熱濕兼氣陰兩虛病機內涵。筆者以“異病同治”為紐帶，從子宮內膜疾病的類病角度探討共性病機，率先提出中醫病機與調控環節的關聯性，為選擇關鍵調控通路和靶點提供參考。

中醫學“異病同治”理論以病機為核心，能夠突破病種診治限制，這對西醫學發病機制研究的各種重點通路選擇提供了指導方向，可能提高關鍵調控靶點揭示的成功率，以子宮內膜病變的類病分類為嘗試，通過內膜病變類病分類的中醫共性病機和西醫調控靶點比對，將從“異病同治、同病異治”的類病概念和跨病種的病機演進，闡釋和豐富中醫婦科學理論內涵，更對采用現代技術尋找有效藥物的研發靶點能提供比對結論，提供該類病種干預措施和新藥研發篩選方向的精準性，可能對中西醫認識互參，發揮中西醫互補優勢，提供子宮內膜病變疾病防治研究新思路。