補中益氣五苓湯治療慢性心力衰竭隨機對照臨床試驗研究Meta分析＊

關慶亞，許二平＊＊，汪 瑤，樊 訊，何俊明

（1. 河南中醫藥大學基礎醫學院 鄭州 450046；2. 湖北中醫藥大學針灸骨傷學院 武漢 430065；3. 陜西中醫藥大學第一臨床醫學院 咸陽 712083）

心力衰竭是因心臟結構、充盈泵血功能異常和射血功能受損，導致肺部或全身血流動力學負荷過重并伴有呼吸困難、疲勞、水腫等常見癥狀體征，沒有診斷測試標準的臨床復雜心系疾病[1]。有文獻報道，2/3 的急性事件都有慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病史[2]，因此如何通過治療延緩CHF 的進展，對于預防并減少急性事件的發生具有重大意義。傳統醫學沒有“慢性心力衰竭”之說，通過臨床特征可歸入“胸痹”“心痛”“短氣”等范疇。有研究[3]認為CHF 是以血瘀為病理基礎，氣虛、水停為主要特征的正虛標實病證。研究表明CHF 患病率與年齡成正相關，特別是75歲以上患者數量明顯增長[4]。難以逆轉病理基礎時應當提高生命質量、緩解癥狀為要，因此治則應益氣扶正、行水通陽。

補中益氣湯出自金·李杲《內外傷辨惑論·卷中》，功用為補中益氣、升陽舉陷。五苓散出自漢·張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治中》，功效為益氣健脾，通陽行水。合方運用增強健脾益氣、通陽行水、扶正祛邪的臨床療效，從而緩解CHF 呼吸困難、疲勞、水腫等臨床癥狀。本研究通過系統分析已發表的補中益氣五苓湯（BWD）治療CHF 隨機對照臨床試驗研究有效性和安全性，為該方治療CHF 提供循證依據，同時希望能夠為臨床抗心衰綜合治療提供一定參考價值。

表1 各數據庫數據庫檢索語言表達式

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國學術期刊數據庫（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Cochrane。檢索時間自建庫至2019年12月，不限文獻類型和語種，發表的BWD 治療慢性心力衰竭臨床試驗研究。根據不同數據庫制定相應的檢索語言，采用專業檢索。檢索語言表達式（表1）。

1.2 納入標準

1.2.1 文章類型

①文獻類型為隨機、對照的臨床試驗研究。②疾病類型：符合慢性心力衰竭診斷標準，參考《2018NICE英國成人慢性心力衰竭診斷與管理指南（NG.106）》[1],左室射血分數（LVEF）≤50%、1928 年紐約心臟病協會心力衰竭（NYHA）分級II- IV 級。③干預措施：對照組采用常規西藥，單個或聯合應用，符合慢性心力衰竭及其并發癥臨床治療用藥原則和特點。治療組（觀察組）在對照組用藥基礎上加用BWD，BWD 與常規西藥單個或聯合應用，符合慢性心力衰竭及其并發癥臨床治療用藥原則和特點。

1.3 排除標準

①重復發表的文獻。②數據報道有誤或不準確，全文無法獲取。③排除回顧性研究、實驗研究、藥理研究、醫案評述及綜述性文獻，排除高血壓性心臟病、甲亢性心臟病等引起的繼發性心臟病。④會議論文。

1.4 篩選文獻

上述條件得到的文獻題錄數據導入NoteExpress3.2.0，閱讀文獻標題與摘要，刪除與主題不符文獻后下載篩得的文獻全文，嚴格遵循納入、排除標準進行后續篩選工作。

1.5 資料提取

兩名評價員A、B 分別獨立按照要求采擷符合納入標準的文獻資料，如出現意見不統一時，由研究員C參與討論并達成共識。

1.6 文獻質量評價

Cochrane 評估納入文獻的偏倚風險，方法學質量評價具體如下：①隨機序列的生成；②分配隱藏；③研究者盲法；④結果評估盲法；⑤數據結果的完整性；⑥研究結果選擇性報告；⑦意向性分析；⑧基線水平可比性；⑨失訪或退出病例報告。

1.7 統計分析

運用Review Manager 5.3 Meta 分析軟件，對3 篇以上（含3篇）有相同結局指標的臨床試驗研究文獻進行統計學分析。計數資料二分類變量采用相對危險度（RR）為合并效應量；計量資料連續性變量采用均數標準差（MD）或加權（SMD）為合并效應量，并給出95%可信區間（CI）。同時，對各項目研究結果，各合并效應量通過卡方（Χ2）檢驗其異質性，分析結果采用相應的模型分析：研究結果間（P ＞0.1，I2＜50）表明各研究項目間異質性小，采用固定效應模型分析；研究結果間（P ≤0.10，I2≥50%）表明具有顯著異質性，采用隨機效應模型分析；異質性過大或無法分析異質性來源，則僅采用描述性分析；若同一對照類型納入研究大于5項（含5項），用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及結果

嚴格遵循納入標準，輸入檢索語言表達式，初篩文獻共41 篇，含CNKI 文獻8 篇，Sinomed 文獻9 篇，萬方文獻15 篇，維普文獻9 篇，英文數據庫未檢索到相關文獻。剔除重復文獻23 篇，獲得文獻18 篇。對文獻題目、摘要根據排除標準要求篩除9篇，閱讀剩余文獻全文剔除2 篇，最終納入7 項文獻進行Meta 分析。文獻篩選過程如圖1。

表2 研究文獻基本特征

2.2 文獻基本特征

納入Meta 分析的7 項臨床研究中，受試者總計686例。對照組為CHF常規西藥治療（利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、硝酸酯類、洋地黃類等），試驗組（觀察組）均為補中益氣五苓湯聯合常規西藥治療。受試者實驗組/對照組為343/343，男/女（M/F）比為369/317，樣本量范圍為68-172 例，干預時間為2-12周。研究文獻基本特征見表2。

2.3 研究文獻偏倚風險評估

如表2 所示，7 項臨床試驗中4 項[5,8,9,11]報道隨機數字表法，1項提及隨機方法，2項未提及分組方式，各項研究未報道使用盲法、未提及分配隱藏方法，均屬完整結局報告，未出現選擇性報告偏倚。各項文獻偏倚風險評估如圖2-3。

2.4 Meta分析

CHF 綜合療效對比7 項臨床試驗[5-11]報道CHF 綜合療效改善情況，主要參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]：與對照組相比，分析結果顯示BWD觀察組CHF 改善情況（OR = 4.04，95%CI 為[2.53，6.47]；P ＜0.00001），經統計學分析具有顯著性差異。

LVEF 對比3 項臨床試驗[5,8,11]報道了超聲心動圖左心室射血分數LVEF 情況，主要參考《2018NICE 英國成人慢性心力衰竭診斷與管理指南（NG.106）》[1]：與對照組相比，分析結果顯示BWD 觀察組LVEF 改善情況（OR=4.90，95%CI為[3.79,6.00]；P ＜0.00001），經統計學分析具有顯著性差異。

圖2 目標文獻風險評估1

圖3 目標文獻風險評估2

6MWT 對比3 項臨床試驗[5,10,11]報道了6 分鐘步行實驗（6MWT）[13]療效情況：與對照組相比，分析結果顯示BWD 觀察組6MWT 改善情況（MD = 68.81，95%CI為[51.07，86.55]；P ＜0.00001），經統計學分析具有顯著性差異。

血漿NT-proBNP 對比4 項臨床試驗[5,6,10,11]報道了血漿NT-proBNP 情況：與對照組相比，分析結果顯示BWD 觀察組血漿NT-proBNP 改善情況（SMD=-4.15，95%CI 為[-6.54,-1.75]；P = 0.0007），經統計學分析具有顯著性差異。

中醫證候積分對比3 項臨床試驗[5,6,11]報道了中醫證候療效情況，主要參考《中藥新藥治療胸痹臨床研究指導原則（標準）》[14]：與對照組相比，分析結果顯示BWD 觀察組了中醫證候積分情況（MD = 3.09，95%CI為[0.77，5.40]；P ＜0.009），經統計學分析具有顯著性差異。

2.5 不良反應報道

藥物安全性和不良反應報道如表2 所示，1 項文獻[5]報道了未出現不良反應；1 項文獻[11]報道出現不良反應，（試驗組/對照組）出現（嘔吐/腹痛）各1 例，通過分析無統計學差異；5 項文獻[6-10]未報道不良反應。由于納入文獻質量有限，本研究未能從循證醫學角度評價BWD安全性，需要更規范的RCT支持論點。

2.6 敏感性分析

通過改變效應量，結局指標結果無明顯差異，表明統計分析穩定，分別采用隨機效應模型、固定效應模型進行分析。敏感性分析顯示合并效應量波動小，根據各項臨床研究現有報道資料分析異質性來源，可能與治療周期長短不同相關。

2.7 發表偏倚

納入7項研究，橫縱坐標分別為OR值、OR值對數標準誤SE（log[OR]），分析各項臨床研究的CHF 綜合療效的發表偏倚，根據對稱軸左右大致呈堆成分布，表明發表偏倚存在的可能性小，不排除發表偏倚存在未發表試驗結果的可能（圖9）。

圖4 BWD觀察組與常規西藥治療對照組的CHF綜合療效森林圖

圖5 BWD觀察組與常規西藥治療對照組的LVEF分數森林圖

圖6 BWD觀察組與常規西藥治療對照組的6MWT森林圖

圖7 BWD觀察組與常規西藥治療對照組NT-proBNP森林圖

圖8 BWD觀察組與常規西藥治療對照組中醫證候積分森林圖

3 討論

3.1 安全性分析

圖9 CHF綜合療效漏斗圖

從整體來看，7 項文獻未能都對安全性指標進行報道。僅1項RCT明確報道兩組受試者都出現不良反應，包括嘔吐和腹痛。分析7項用藥，對照組用藥硝酸酯類、螺內酯類、抗凝類、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑藥物等，有報道稱硝酸酯類可引起消化道反應[15]。但由于納入研究的受試者常規用藥種類繁多，類似的相關性研究未經報道，基于循證角度無法客觀評價。同時，由于受試者總體基數遠大于不良反應數目（樣本量為84-94例），不排除個體差異的風險偏倚。相對而言，觀察組加服BWD，各項研究在用量和用法相對一致，但療程最長研究為12周，從中醫角度，《素問·六節藏象論篇》“五日謂之候，三候謂之氣”，現代研究也認為人體細胞具有不同的代謝周期，疾病是動態演變的過程，長期服用固定藥方容易產生不良反應，尚未有此類研究報道。因此，本系統評價未能對BWD 的臨床安全性進行評估。

3.2 有效性分析

納入分析的7項RCT研究均是在常規西藥基礎治療上加入中藥BWD 干預，系統評價通過定量分析認為總體實驗組療效優于對照組，主要體現在CHF 綜合療效、超聲心動圖LVEF 分數、6MWT 步行實驗、血漿NT-proBNP 改善情況、中醫證候積分等，提示中西醫聯合用藥從癥狀表現和客觀體征上確實能夠更好的預防和減緩CHF 的病程進展。但是由于本文Meta 分析納入文獻質量受限，想要從循證醫學角度驗證猜想，一方面需要更多大樣本、多中心、平行對照、隨機雙盲的RCT 研究；另一方面仍需通過多組學研究及信號通路干預作用，從分子生物學層面探討揭示BWD干預CHF的內在機制。

3.3 研究不足

3.3.1 文獻方法學質量不足

納入的BWD 治療CHF 的7 項RCT 研究均為中文期刊，尚未發現國外相關性研究。未提及盲法，即受試者和研究者盲法、數據統計員盲法。沒有一項文獻報道脫落病例和不良反應終止研究病例。隨機方法分組中，4 項采用隨機數字表法[5,8,9,11]，3 項未表明具體隨機方法，且均未提及隨機分配方案隱藏，沒有報道對照組用藥設置（模擬劑或安慰劑），可能影響BWD干預CHF 的綜合療效評價。BWD 干預CHF 臨床療效的判斷需要有相對長期的隨訪觀察，納入的RCT 研究沒有一項報道次/終點事件。從系統評價結果來看，7項研究的超聲心動圖LVEF 分數、6MWT 步行實驗、血漿NT-proBNP 改善情況、中醫證候積分等合并效應量可能存在發表偏倚、小樣本引起的選擇性偏倚等作用。

3.3.2 文獻療效指標缺乏一致性

7 項RCT 中，1 項[5]采用臨床癥狀（體征踝部水腫、頸靜脈怒；心臟超聲心臟肥大、左心室功能降低；張心電圖心律失常、心肌缺血）、明尼蘇達心力衰竭生活質量調查評分表、Lee氏心衰積分情況、CysC 水平等指標評價臨床療效；2 項[8,11]還采用左室收縮末期內徑（LVESD）和左室舒張末期內徑（LVEDD）指標評價臨床療效；1 項[9]采用臨床血氣分析指標（HR、RR、SBP、PaO2/FIO2、PaO2）評價臨床療效。因此諸多結果不能完全放入Meta分析中，導致系統評價結果可能存在較多異質性，有些療效指標無法統一，可能對評價結果產生影響。

3.4 臨床研究期望

中藥復方或成藥干預治療CHF 的臨床試驗數量與日俱增，通過本文Meta 分析，為了進一步提高臨床試驗質量，提出幾點期望：①臨床研究應確保已獲得倫理審批和研究注冊；②隨機對照試驗應詳細報告隨機分配序列產生和案底隱藏；③盲法設計要注意受試者、研究者、數據員層層設盲，實驗藥與模擬劑同一裝配，保證盲法原則、安慰劑對照；④納入標準要明確是遵循國家規范或行業標準；⑤臨床癥狀療效評價，應引入生活質量評價，如NYHA 分級、明尼蘇達心力衰竭生活質量調查評分表、Lee氏心衰積分情況、CysC 水平等，力求療效評定客觀化、定量化、標準化；⑥關注受試者不良事件的發生與記錄，臨床試驗報告可參考CONSORT 標準[16]；⑦注意根據病情確定隨訪觀察期，關注CHF 次/終點事件發生和結局指標的記錄與報道。通過以上幾點希冀，或可提高臨床研究的質量和 試驗結果報告的真實性。