干骺端內局部注射氨甲環酸對無止血帶全膝關節置換術失血控制有效性的研究

周翔，趙濱

(貴陽市第四人民醫院骨關節外科，貴州 貴陽 550000)

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)在終末期膝關節疾病治療中已取得良好療效。但TKA中需要對股骨遠端、脛骨近端截骨，導致截骨面術中、術后失血較多[1-2]。TKA術中常規使用氣囊止血帶是為了獲得更清晰的手術視野，減少術中失血量并有利于骨水泥與關節假體的安裝與固定。但對止血帶的使用有較大爭議，目前公認的觀點是松開止血帶后可導致術側肢體血液再灌注損傷，并且由于血液再灌注導致機體纖維蛋白溶解系統激活、細胞損傷、炎癥因子釋放、術后組織間隙外滲，進一步加重了術后隱性失血[3-6]。因此，如何控制術中顯性失血及術后隱性失血已被越來越多的骨科學者所重視。

氨甲環酸因其抗纖溶機制能有效地減少術中、術后失血，降低輸血率，且不增加術后血栓形成的風險，已被國內外多篇文獻所報道[7-8]。但現有文獻報道給藥方式、給藥途徑多樣，止血效果不完全一致。Seung等[9]發現，在股骨遠端及脛骨近端干骺端給予萬古霉素后，局部組織藥物濃度可達到靜脈給藥后的5～9倍，并且藥物在骨髓中作用呈劑量依賴性?；谏鲜鲈?，我院根據干骺端局部為骨髓類似靜脈給藥，但又屬于局部給藥的特點，率先提出干骺端局部給藥，設想能達到更優異的效果。于是先期對干骺端使用氨甲環酸進行了動物實驗研究，并取得預期結果而沒有增加并發癥。本研究是基于我院前期動物實驗結果，選取2018年2月1日至2018年8月31日貴陽市第四人民醫院骨關節外科收治且符合研究納入標準的TKA患者共40例，采用前瞻性隨機對照研究，探討氨甲環酸干骺端內局部注射對TKA術中及術后失血量控制的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)符合kellgren-Lawrence Ⅳ級的單側膝關節骨性關節炎并有相關臨床癥狀及體征；(2)無手術麻醉禁忌，符合美國麻醉醫師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級標準Ⅰ～Ⅱ級麻醉及手術耐受力良好；(3)經醫院倫理委員會審批并已簽署倫理知情同意書的患者。排除標準：(1)患者年齡>90歲；(2)患者存在手術及麻醉禁忌，如嚴重心、肺功能障礙，ASA分級大于Ⅲ級；(3)患者既往已被明確診斷血栓疾病病史、長期應用抗血小板或抗凝藥物；(4)患者已被明確診斷凝血功能障礙；(5)明確對氨甲環酸過敏的患者；(6)患者術前血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)<100 g/L；(6)患者術側膝關節存在感染或翻修；(7)拒絕接受本次研究的患者。

共納入患者40例，其中男3例，女37例，隨機分為兩組。氨甲環酸組20例，TKA術前10～20 min給予氨甲環酸靜脈滴注(15 mg/kg)[10]，并在TKA術切皮前3～5 min于股骨遠端外側皮質距股骨遠端軟骨面約8.0～10.0 mm處、脛骨近端外側皮質距脛骨近端軟骨面8.0～10.0 mm干骺端內予骨穿針突破外側骨皮質刺入松質骨中約1.0 cm，單點注射氨甲環酸各50 mg(稀釋于5～8 mL)，無止血帶下常規行TKA。對照組20例，在TKA術前10～20 min給予氨甲環酸靜脈滴注(15 mg/kg)，無止血帶下常規行TKA。兩組患者年齡、性別、身體質量指數、術前血容量相比較差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 手術方法

1.2.1 術前準備 完善術前相關檢查并排除手術禁忌；告知患者及家屬本次研究的目的及方法，并告知其治療方式均隨機應用、本次研究中患方權益及相關手術風險，完全獲得患者及家屬同意后簽署知情同意書；進行術前及術后功能康復宣教，如踝泵運動、股四頭肌肌力鍛煉、直腿抬高訓練以及助行器輔助下使用患肢行走。

1.2.2 治療方法 為避免不同術者手術操作技術對實驗患者失血的影響，兩組患者TKA術中均為同一治療小組醫生完成。麻醉滿意后，患者取仰臥位，術中全程不使用止血帶，術前30～60 min預防性應用抗生素。常規消毒鋪巾，按TKA標準手術操作步驟施行手術，所有患者均采用膝前正中切口髕旁內側入路，術中采取止血鉗鉗夾、紗布填塞止血，未使用高頻電凝止血以便記錄失血量，所有患者均采用同一型假體。兩組患者髕骨均行髕骨成形術及髕骨周圍去神經化治療。切口的關閉均使用可吸收線逐層連續縫合，手術切口內留置負壓引流管1枚并予無菌敷料加壓包扎。

1.2.3 術后處理 兩組患者術后均予抗生素預防感染、多模式鎮痛方案進行鎮痛治療，抗生素于術后24 h內停藥；手術切口負壓引流管保持夾閉6 h后開放并記錄引流量，負壓引流管均在24 h以內拔除。術后6～8 h即開始指導患者進行手術側肢體功能鍛煉；兩組患者均以《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》進行抗凝治療[11]。術后Hb<70 g/L伴有癥狀的患者進行輸血治療；術后按時復查血常規、凝血功能、D-二聚體。兩組患者術后第5天復查雙下肢血管超聲，以明確術后下肢是否形成深靜脈血栓；均隨訪3個月，期間觀察有無深靜脈血栓形成。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者手術前后紅細胞壓積(hematocrit，Hct)。術前血容量按Nadler公式進行計算[12]，術前血容量=K1×身高(m)3+K2×體重(Kg)+K3，男性：K1=0.366 9，K2=0.032 2，K3=0.604 1，女性：K1=0.356 1，K2=0.033 1，K3=0.183 3；總失血量按Gross方程進行計算[13]，總失血量=術前血容量×(術前Hct-術后最低Hct)+Hct平均；Hct平均=1/2×(術前Hct+術后最低Hct)；隱性失血量=總失血量-術中及術后顯性失血量+輸血量(1個單位的濃縮紅細胞=200 mL的標準紅細胞容量)；術中失血量=吸引器瓶中液體量+紗布浸濕血液量-術中使用沖洗液量(我院經測量，每塊紗布全部浸濕折合為35 mL血液量)；術后顯性失血量=術后引流量+術后切口敷料凈增重量。比較兩組患者患側術后7 d的美國特種外科醫院(the hospital for special surgery，HSS)膝關節評分，評估兩組膝關節早期功能康復情況。

2 結 果

兩組患者傷口均一期愈合，術后均未發生嚴重并發癥或死亡，術后7 d經血管彩色多普勒超聲均未發現深靜脈血栓，隨訪3個月均未發現癥狀性深靜脈血栓。氨甲環酸組的總失血量、術中失血量、術后顯性失血量、顯示失血量、隱性失血量上均少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；氨甲環酸組術后輸血量少于對照組，差異有統計學差異(P<0.05)，見表2。HSS評分比較，兩組術前差異無統計學意義(P>0.05)，術后1周氨甲環酸組優于對照組(P<0.05)，術后1個月兩組差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組患者失血量、輸血量比較

表3 兩組患者手術前后HSS評分比較分)

3 討 論

由于TKA術中需要進行多面截骨，手術期區域有較大的創面持續滲血，術中、術后均存在較多出血。大量相關文獻證實，靜脈或靜脈聯合關節腔內局部使用氨甲環酸能有效減少術后失血量[14-15]。氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，其作用機理是能與纖溶酶原上的賴氨酸結合位點可逆性結合，導致纖溶酶原不能與纖維蛋白結合，從而阻止纖溶系統激活，防止了纖維蛋白的降解，從而發揮止血作用[16-18]，理論上不增加血栓發生的風險[7-8]。

本研究基于骨組織局部解剖學及生理學基礎研究。經過中央管滋養靜脈與血循環相通的海綿狀靜脈竇在骨髓腔內大量存在，這部分靜脈網中的壓力約為35/25 mm Hg，相當于身體平均動脈壓的1/3，比體循環的壓力要小很多[19]。當干骺端局部給予氨甲環酸后，藥物在干骺端內的血藥濃度能迅速達到高峰，且緩慢被吸收進入體循環，能夠增加及保持在松質骨創面形成的血凝塊，且藥物抗纖溶止血作用呈劑量依賴性，隨著藥物劑量增加氨甲環酸在干骺端髓腔內的止血作用越明顯，從而達到減少術中失血及術后隱性失血的作用[10]。本研究中氨甲環酸組術后7 d HSS評分較對照組明顯提高，考慮與干骺端內局部應用氨甲環酸后減少術后隱性失血能減少關節腔內積血、減少關節腔內壓力及膝關節周圍軟組織張力有關，從而降低患者術后術區疼痛，使患者得以早期功能康復鍛煉；術后1個月兩組HSS評分無明顯差異，考慮為氨甲環酸組及對照組患者關節腔內血腫機化吸收、腫脹消退后患者術區疼痛較術后早期明顯緩解，功能康復評分無明顯差異。

本研究氨甲環酸組與對照組行TKA手術治療全程未使用止血帶，氨甲環酸組與對照組間在術中失血、術后失血、輸血率上失血量明顯減少，考慮與藥物進入骨髓腔靜脈竇后直接快速發揮抗纖溶作用。動物模型結果顯示干骺端注射氨甲環酸將不會導致術后血液的高凝狀態、不會誘發深靜脈血栓的形成或增加術后血栓形成的風險，TKA術前干骺端直接注射給藥，能增強氨甲環酸靜脈給藥效果從而減少TKA術中顯性失血和術后早期(術后3 d)總失血量的作用，并且不會增加血栓形成的風險[20]。

綜上所述，初步證明TKA術前干骺端直接注射給藥能夠減少在無止血帶下TKA術中顯性失血和術后早期(術后3 d)總失血量，能促進患肢早期功能康復鍛煉，并且沒有增加血栓形成的風險。進一步研究還需嚴密監測干骺端局部藥物濃度、藥物在骨髓內半衰時間以及更大樣本量的觀察，為該創新性給藥途徑在臨床應用上的安全性與有效性提供更科學合理的理論依據。