福建省耐藥肺結核高危人群利福平耐藥情況及其影響因素分析

周銀發 張山鷹 戴志松 陳代權 李衛林 趙永 林淑芳

耐多藥/利福平耐藥結核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)診治較普通結核病困難，且傳染期較長，一旦出現傳播就會導致新發MDR/RR-TB患者出現，早期發現和治愈MDR/RR-TB患者對于減少MDR/RR-TB的傳播具有重要意義[1-2]。2019年全球結核病報告顯示，RR-TB患者中有78%為MDR-TB[3]，且利福平作為重要的一線抗結核藥物，一旦發生耐藥，不論對其他藥物是否耐藥，均需采用MDR-TB方案進行治療[4]。因此，利福平的耐藥情況是肺結核患者治療方案選擇的重要依據。2010年福建省耐藥監測結果顯示，福建省利福平耐藥率為8.6%，復治患者中利福平耐藥率高達23.9%[5]，耐藥肺結核高危人群篩查是發現MDR/RR-TB最具成本-效益的方法[6]。本研究通過收集2018年福建省耐藥肺結核高危人群耐藥篩查相關信息，回顧性分析耐藥肺結核高危人群對利福平耐藥情況及其影響因素，為福建省制定適宜的肺結核防治策略提供依據。

資料和方法

一、資料來源

數據來源于中國疾病預防控制中心《結核病管理信息系統》，從系統中獲得2018年登記的耐藥肺結核高危人群耐藥篩查結果，以及人口學等相關信息，刪除菌種鑒定為非結核分枝桿菌感染或無利福平耐藥檢測結果的患者信息；對于重復錄入的耐藥肺結核高危人群信息進行合并和刪除，共得到650例耐藥肺結核高危人群的相關信息。

二、相關定義

1. 耐藥肺結核高危人群[7]：(1)慢性排菌肺結核患者或復治失敗肺結核患者；(2)密切接觸MDR-TB患者的涂陽肺結核患者；(3)初治失敗的肺結核患者；(4)復發與返回的肺結核患者；(5)治療2個月末痰涂片仍為陽性的初治涂陽肺結核患者。

2. 登記分類[8]：(1)復發：過去有明確病史且治療結果為治愈或完成治療，現又出現痰細菌學陽性的肺結核患者；(2)返回：初治肺結核患者治療時間≥1個月，中斷治療連續2個月或以上后再次接受抗結核藥物治療；(3)初治失敗：初治肺結核患者治療第5個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性，或涂陰患者治療過程中出現痰檢陽性；(4)復治失敗：復治涂陽肺結核患者治療第5個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性；(5)初治2、3個月末痰涂片陽性：肺結核患者首次治療第2個月末或3個月末痰涂片仍然陽性的患者；(6)慢性患者：反復多次治療后仍持續排菌的肺結核患者；(7)其他：除(1)～(6)項以外的既往治療或轉歸情況不明的肺結核患者，由于其耐藥可能性較大，因此將其納入耐藥肺結核高危人群。

3. 耐藥相關定義[7]：(1)RR-TB：體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實對利福平耐藥的結核病患者。(2)MDR-TB：體外藥敏試驗證實至少同時對利福平和異煙肼耐藥的結核病患者。

三、耐藥篩查方法

(1)患者就診于縣(區)級結核病防治機構(簡稱“結防機構”)時，具備分子藥敏試驗能力的縣(區)級結防機構直接對患者痰標本進行分子藥敏試驗；不具備分子藥敏試驗能力的縣(區)級結防機構對患者痰標本進行培養，并將陽性標本或菌株送至市級結防機構做傳統藥敏或分子藥敏試驗。(2)患者就診于地市級結防機構時，由地市級結防機構直接對其進行痰培養和傳統藥敏或分子藥敏試驗。

四、質量控制

所有開展傳統或分子藥敏試驗的結防機構均合格通過國家參比實驗室組織的藥敏試驗熟練度測試。所有培養基均按批次開展無菌性和敏感性試驗，藥敏試驗均設陽性對照和陰性對照，標準菌株來源于國家參比實驗室；培訓地市級結防結構人員根據藥敏試驗登記本記錄，并對藥敏試驗結果進行錄入與核對；將導出患者信息與患者病案進行比對，確定患者屬于高危人群并更正錯誤的患者信息。

五、統計學處理

使用Excel 2016軟件對數據進行整理和核對，對納入的變量進行分類與合并。采用SPSS 24.0軟件對整理后的數據進行統計分析。計數資料采用“率(%)”或“構成比(%)”表示。應用卡方檢驗對影響利福平耐藥的變量進行單因素分析；對單因素分析中利福平耐藥率差異有統計學意義的變量作為自變量并進行賦值，以利福平耐藥情況為因變量行多因素logistic回歸分析。均以P<0.05為差異有統計學意義。采用容差和方差擴大因子行共線性診斷，當容差小于0.1或方差擴大因子大于10，可以認為存在多重共線性。

結 果

一、耐藥肺結核高危人群基本情況

共納入耐藥肺結核高危人群650例。年齡6～91歲，平均年齡(54.6±15.4)歲；社會和人口學特征中，男性(83.2%)、本地戶籍(70.0%)、漢族(98.6%)及農民工(65.4%)患者所占比例較高。登記分類中，以復發和初治2、3個月末痰涂片陽性患者居多，分別占54.6%和32.6%。見表1。

二、耐藥肺結核高危人群利福平耐藥情況及其單因素分析

650例耐藥肺結核高危人群中，利福平耐藥患者143 例，耐藥率為22.0%。單因素分析結果顯示，不同性別、戶籍、年齡組、職業及登記分類的高危人群間利福平耐藥率差異有統計學意義。男性耐藥肺結核高危人群利福平耐藥率明顯低于女性；戶籍不屬于本地的患者利福平耐藥率高于本地患者；≥65歲的患者利福平耐藥率最低，<25歲的患者最高；不同職業分布中，利福平耐藥率從高到低依次為家政/家務/待業、其他職業、農民工；不同登記分類中，利福平耐藥率從高到低依次為復治失敗/慢性患者，初治失敗，復發，初治2、3個月末痰涂片陽性，返回，其他。見表2。

三、影響耐藥肺結核高危人群利福平耐藥的多因素分析

共線性診斷結果顯示各變量容差均大于0.1，且方差擴大因子均小于10，表明各變量間不存在共線性關系，見表3。對年齡、職業和登記分類3個多分類變量進行啞變量設置，年齡參照“<25歲”設置5個啞變量，職業參照“農民工”設置2個啞變量，登記分類參照“其他”設置5個啞變量。多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、職業、戶籍及登記分類為耐藥肺結核高危人群利福平耐藥的影響因素。戶籍為外地的患者利福平耐藥風險較高；相對于<25歲年齡組，25～歲和≥65歲年齡組的患者利福平耐藥風險較低；相對于職業為農民工的患者，家政/家務/待業患者的利福平耐藥風險較高；相對于登記分類為其他的患者，初治失敗、復發及復治失敗/慢性患者的利福平耐藥風險較高。見表4。

表1 2018年福建省650例登記的耐藥肺結核高危人群基本情況

表2 2018年福建省登記的耐藥肺結核高危人群中出現利福平耐藥情況的單因素分析

表3 變量賦值及共線性診斷結果

表4 2018年福建省登記的耐藥肺結核高危人群中出現利福平耐藥的多因素logistic回歸分析

討 論

福建省2018年共登記開展利福平耐藥篩查的耐藥肺結核高危人群650例，耐藥肺結核高危人群主要以中青年、男性、本地戶籍、漢族及農民工患者為主，這與福建省耐多藥及普通肺結核患者特征一致[9-10]。表明這部分人群不僅是普通肺結核同時也是RR-TB重點防治人群，在實施結核病防治規劃過程中，需要有針對性對這部分人群進行健康教育，健全肺結核患者管理機制，提高其治療依從性，減少其成為耐藥肺結核高危人群的可能。研究還顯示，福建省2018年登記的耐藥肺結核高危人群利福平耐藥率為22.0%，雖然低于重慶市(32.8%)、湖北省(28.8%)及廣西壯族自治區(26.3%)耐藥肺結核高危人群的耐藥篩查結果[11-13]，但高于山東省及江蘇省部分地區耐藥肺結核高危人群的利福平耐藥率(20.4%和18.0%)[14-15]。根據中國疾病預防控制中心《結核病管理信息系統》中耐藥篩查情況報表統計，2018年福建省耐藥肺結核高危人群耐藥篩查率為72.3%，超過2/3的耐藥肺結核高危人群開展了耐藥篩查，且對實驗室及專報數據錄入進行嚴格的質量控制，由此計算出來的耐藥肺結核高危人群利福平耐藥率具有較高可信度，表明福建省耐藥肺結核高危人群的利福平耐藥率仍處于較高水平。目前，福建省全部9個地市均配備了分子藥敏試驗檢測設備，但有超過50%的縣(區)級定點醫院未配備分子藥敏檢測設備，僅能開展痰培養，仍需將痰標本或菌株送至地市進行藥敏檢測，因此無法及時檢出RR-TB患者。另外，地市級耐藥定點醫院對RR-TB 患者的診療能力存在不平衡情況，患者為尋求得到更好診療往往要跨地市流動，不利于控制疾病的傳播。因此，需繼續加強各縣(區)結核病實驗室能力建設，以及各地市的利福平耐藥肺結核診療能力，引入新技術、新診療手段提高RR-TB的發現和治療能力。

多因素logistic回歸分析結果顯示，非本地戶籍，職業為家政/家務/待業，登記分類為初治失敗、復發及復治失敗/慢性患者是耐藥肺結核高危人群利福平耐藥的危險因素。非本地戶籍的患者由于工作原因，往往流動性較強，易發生治療中斷且直接接觸RR-TB患者的幾率較大，使其利福平耐藥的風險增大[10]。職業為家政/家務/待業的患者利福平耐藥風險較高，可能與這部分人群經濟狀況不好，導致治療依從性差且往往伴有一些慢性病有關[16]。從登記分類看，復發、初治失敗及復治失敗/慢性患者利福平耐藥風險較高，這部分患者經一次或多次治療后痰菌仍為陽性，說明肺內病灶中結核分枝桿菌菌量仍然較多，細菌發生選擇性突變導致耐藥的可能性較大[17]。多因素分析結果還顯示，25～歲和≥65歲年齡組的患者利福平耐藥風險較低，可能與這兩個年齡段的患者學業或生活的壓力相對于其他年齡段較小，治療依從性較高有關[16, 18-20]。因此，應早期使用新檢測技術對耐藥肺結核高危人群，特別是具備這些危險因素的耐藥肺結核高危人群開展耐藥篩查，及時篩查出RR-TB患者，并及時調整治療方案進行治療，以減少利福平耐藥結核分枝桿菌的傳播。

本研究也存在一些局限性。首先，2018年福建省耐藥肺結核高危人群耐藥篩查率僅為72.3%，存在部分高危人群由于痰量較少或留痰量較少等原因，未進行下一步藥敏試驗而未登記納入本次研究，在此基礎上計算出的利福平耐藥率可能存在一定的偏倚；其次，本研究屬于回顧性研究，研究數據非流行病學調查所得，而是從結核病信息報告系統上獲得，因此納入分析的因素較少，缺乏如臨床特征、經濟文化及認知等因素，還需進一步收集數據，探討更全面的高危人群利福平耐藥特征與影響因素。

綜上所述，福建省耐藥肺結核高危人群的利福平耐藥率仍處于較高水平，年齡、職業、戶籍及登記分類對耐藥肺結核高危人群是否耐利福平有影響。在實施結核病防治規劃過程中，應重視耐藥肺結核高危人群的防治，在源頭上加強對普通肺結核患者的管理，減少耐藥肺結核高危人群數量；應加強實驗室能力建設，盡早發現RR-TB患者；應加強地市級定點醫院RR-TB治療能力，盡早采取有效治療方案對患者進行治療，以減少RR-TB的產生與傳播。

志謝福建省疾病預防控制中心祝寒松對本研究統計學方法和結果進行了認真審核。