頭孢他啶母液冷凍濃縮技術(shù)研究與應(yīng)用

胡利敏 賈全 任峰 田洪年 劉樹(shù)斌 李慶偉

摘 ?????要：提供了一種頭孢他啶母液冷凍濃縮處理方案。采用冷凍濃縮技術(shù)，以頭孢他啶母液為原料，通過(guò)內(nèi)盤(pán)管冷凍濃縮裝置實(shí)現(xiàn)固液分離，得到頭孢他啶濃縮母液。冷凍時(shí)間在3 h以上、冷凍溫度在-5 ℃以下、初始母液濃度在15～20 mg/mL、結(jié)晶母液pH值范圍在3.5～3.8時(shí)，濃縮液濃度達(dá)到25 mg/mL適用于頭孢他啶母液套用，可使頭孢他啶質(zhì)量收率提高6.6個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到91%以上。該技術(shù)可有效濃縮頭孢他啶母液，既可回收母液中的有效成分頭孢他啶，又可降低母液排放的COD與BOD等指標(biāo)，減少了污染并降低了能耗。

關(guān) ?鍵 ?詞：頭孢他啶;冷凍濃縮技術(shù);母液套用

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ028.6⁺4 ??????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：?A ??????文章編號(hào)： 1671-0460（2020）03-0589-04

Research and Application of Freeze Concentration

Technology?of Ceftazidime Mother Liquor

HU Li-min， JIA Quan^*， REN Feng， TIAN Hong-nian， LIU Shu-bin， LI Qing-wei^*

（NCPC Hebei Huamin Pharmaceutical?Co.， Ltd.， Hebei Shijiazhuang 052165， China）

Abstract： ?A freeze concentration treatment scheme for ceftazidime mother liquor was put forward. Ceftazidime concentrate mother liquor was obtained from ceftazidime mother liquor by using freeze concentration technology， and solid-liquid separation was realized by inner coil freeze concentration device. When the freezing time was over 3 h， the freezing temperature was below -5 ℃， the initial mother liquor concentration was 15～20 mg/mL， and the pH value of the crystalline mother liquor was 3.5～3.8， the concentration of the concentrated liquor reached 25 mg/mL， which is suitable for the application of ceftazidime mother liquor. The quality yield of ceftazidime was increased by 6.6%， reaching 91%. The technology can effectively concentrate the mother liquor of ceftazidime. It can not only recover the effective component ceftazidime in mother liquor， but also reduce the COD and BOD of mother liquor discharge， reducing the pollution and energy consumption.

Key words： ceftazidime; freeze concentration technology; mother liquor application

頭孢他啶（Ceftazidime Pentahydrate）是第三代頭孢類(lèi)抗生素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定^[1]，殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，具有超廣譜頭孢菌素之稱^[2，3]，由英國(guó)GlaxoSmithKline開(kāi)發(fā)上市，1993年被我國(guó)列入基本藥物目錄^[4]。頭孢他啶制備方法以頭孢他啶二鹽酸鹽為原料，通過(guò)等電點(diǎn)結(jié)晶制備出頭孢他啶^[5]。頭孢他啶的一次結(jié)晶收率只有85%左右，還有15%左右殘留在母液中，如果直接作為廢液排放，不僅造成頭孢他啶的浪費(fèi)，而且由于頭孢他啶的存在造成COD與BOD較高，從而增加污水處理的成本。采用蒸發(fā)方法濃縮回收頭孢他啶能耗很大且產(chǎn)品的品質(zhì)會(huì)受到影響。

目前頭孢類(lèi)抗生素母液回收方法主要有兩條：

（1）樹(shù)脂吸附法^[6]，該技術(shù)有機(jī)殘留物高，預(yù)處理難度大;強(qiáng)度差，使用過(guò)程中破碎嚴(yán)重，使用壽命短;粒徑分布廣，分離效果差。

（2）膜濃縮分離法^[7]，該技術(shù)需要購(gòu)進(jìn)膜分離設(shè)備，價(jià)格昂貴，且膜的溶媒耐受性弱;濃縮分離裝置在運(yùn)行一定時(shí)間后，進(jìn)行定期清洗;另一方面，對(duì)母液進(jìn)行濃縮的同時(shí)也會(huì)使母液中雜質(zhì)富

集^[8-11]，回收母液中的有效成分時(shí)則存在一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

本研究涉及一種母液冷凍濃縮技術(shù)在頭孢他啶生產(chǎn)中的研究與應(yīng)用，先將頭孢他啶母液從進(jìn)料口壓入反應(yīng)釜，向內(nèi)盤(pán)管通入冷媒，降低反應(yīng)釜內(nèi)液體溫度至冰點(diǎn)以下，利用化合物凝固點(diǎn)的不同，使部分水溶液結(jié)冰先析出形成凍冰層，液態(tài)水減少，形成含高濃度頭孢他啶的未凍液體，開(kāi)啟氮?dú)猓瑢⑽磧鲆后w經(jīng)過(guò)濾布層壓濾，排出反應(yīng)釜，得到頭孢他啶母液濃縮。濃度達(dá)到25 mg/mL以上濃縮液可用于制備頭孢他啶，套用后頭孢他啶質(zhì)量收率提高6.6個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到91%以上。本技術(shù)操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?儀器與試劑

1260高效液相色譜儀（HPLC，Agilent）;V20卡爾費(fèi)休水分儀（KF，Mettler Toledo）;頭孢他啶二鹽酸鹽（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，工業(yè)級(jí)，含量≥99.0%）;頭孢他啶工作對(duì)照品（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，工業(yè)級(jí)，含量≥99.9%），其他所有試劑均為工業(yè)級(jí)，水為注射用水。

1.2 ?實(shí)驗(yàn)裝置

實(shí)驗(yàn)裝置由反應(yīng)罐頂部設(shè)有氮?dú)夤蕖⑦M(jìn)料口，內(nèi)部安裝盤(pán)管及濾板，罐底部設(shè)有出料口，如圖1所示。

1.3 ?實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 ?冷凍濃縮母液

在冷凍濃縮反應(yīng)罐中加入頭孢他啶母液，關(guān)閉進(jìn)料閥，開(kāi)啟冷媒進(jìn)出口閥門(mén)，向內(nèi)盤(pán)管通入冷媒，調(diào)節(jié)反應(yīng)罐內(nèi)溫度，至部分母液凍成固體，打開(kāi)氮?dú)忾y門(mén)加壓，將未凍液體經(jīng)過(guò)濾布層接出即得到頭孢他啶冷凍濃縮母液，如圖1所示。

1.3.2 ?套用濃縮液結(jié)晶

取120 mL濃縮母液，加入頭孢他啶二鹽酸鹽50 g，攪拌降溫至2～5 ℃，滴加4 mol/L氫氧化鈉溶液，控制pH值5.5～6.0，加入1 g活性炭脫色1 h，過(guò)濾，10 mL水洗炭，合并濾洗液，控溫5～10 ℃，滴加20%磷酸溶液，當(dāng)pH=4.5時(shí)，加入50 mg晶種，養(yǎng)晶1 h，再繼續(xù)調(diào)pH值至3.5～3.8，時(shí)間約2 h，抽濾，先用100 mL水洗滌，再用100 mL丙酮洗滌，抽干，45 ℃真空干燥至干燥失重合格，得到頭孢他啶。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?優(yōu)化冷凍濃縮技術(shù)參數(shù)

實(shí)驗(yàn)考察了冷凍時(shí)間、冷凍溫度、初始濃度、母液pH值等工藝條件對(duì)降溫冷凍分離濃縮母液濃度影響，目的是尋找回收工藝的最佳條件。

2.1.1 ?考察冷凍時(shí)間對(duì)濃縮液濃度的影響

在初始母液濃度15.35 mg/mL，冷凍溫度-4 ℃條件下，冷凍時(shí)間分別為2、3、4、5 h，檢測(cè)濃縮液濃度，如圖2所示。結(jié)果顯示冷凍時(shí)間在3h以上，基本可以達(dá)到最佳濃縮效果，繼續(xù)冷凍對(duì)提高濃縮液濃度沒(méi)有明顯影響，考慮生產(chǎn)需要降低能耗節(jié)約成本，冷凍時(shí)間控制在3 h較為適宜。

2.1.2 ?考察冷凍溫度對(duì)濃縮液濃度的影響

在冷凍時(shí)間3 h，初始母液濃度15.35 mg/mL條件下，冷凍溫度分別為0、-2、-4、-6 ℃，檢測(cè)濃縮液濃度，如圖3所示。

結(jié)果顯示冷凍溫度在-5 ℃以下，基本可以達(dá)到最佳濃縮效果，繼續(xù)降低冷凍溫度對(duì)提高濃縮液濃度沒(méi)有明顯影響，冷凍溫度控制在-5 ℃較為適宜。

2.1.3 ?考察初始母液濃度對(duì)濃縮液濃度的影響

在冷凍時(shí)間3 h，冷凍溫度在-5 ℃條件下，初始母液濃度分別為10、13、15、18、20 mg/mL，檢測(cè)濃縮液濃度，如圖4所示。結(jié)果顯示初始母液濃度在15～20 mg/mL，可以符合母液套用濃度要求。

2.1.4 ?考察母液pH值對(duì)濃縮液濃度的影響

在冷凍時(shí)間3 h，冷凍溫度在-5 ℃條件下，初始母液濃度分別為18.16 mg/mL，母液pH值分別為3.5、3.6、3.7、3.8，檢測(cè)濃縮液濃度，如圖5所示。

結(jié)果顯示結(jié)晶母液pH值范圍在3.5～3.8時(shí)，冷凍濃縮液濃度不受影響。

2.2 ?驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

綜合上述因素，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，冷凍溫度、冷凍時(shí)間、初始濃度、母液pH值與濃縮液濃度存在密切的關(guān)系。將條件設(shè)置為冷凍溫度在-5 ℃、冷凍時(shí)間在3 h、初始濃度在15～20 mg/mL、初始母液pH值在3.5～3.8之間的即可達(dá)到最佳濃縮效果。

選用最佳反應(yīng)條件進(jìn)行驗(yàn)證，連續(xù)3批實(shí)驗(yàn)，將頭孢他啶結(jié)晶母液濃縮后再套用制備頭孢他啶，經(jīng)過(guò)優(yōu)化工藝條件，濃縮液比初始母液濃度提高了50%以上，套用質(zhì)量收率平均提升6.6個(gè)百分點(diǎn)，結(jié)果如表1所示。

2.3 ?產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)

應(yīng)用本冷凍濃縮技術(shù)制備的頭孢他啶產(chǎn)品符合CP2015版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，套用母液的樣品質(zhì)量與未套用樣品質(zhì)量一致，結(jié)果如表2所示。

3 ?結(jié) 論

本研究技術(shù)在控制冷凍時(shí)間3 h以上、冷凍溫度在-5 ℃以下、初始母液濃度在15～20 mg/mL、結(jié)晶母液pH值范圍在3.5～3.8時(shí)，可有效濃縮頭孢他啶母液，濃縮液濃度達(dá)到25 mg/mL適用于頭孢他啶母液套用，可使頭孢他啶質(zhì)量收率提高6.6個(gè)百分點(diǎn)，達(dá)到91%以上。既可回收母液中的有效成分頭孢他啶，又可降低母液排放的COD與BOD等指標(biāo)，減少了污染并降低了能耗，其有益效果是可廣泛應(yīng)用于水體系等電點(diǎn)結(jié)晶母液需要濃縮及回收產(chǎn)品的場(chǎng)合，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

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