頭孢他啶母液冷凍濃縮技術研究與應用

胡利敏 賈全 任峰 田洪年 劉樹斌 李慶偉

摘 ?????要：提供了一種頭孢他啶母液冷凍濃縮處理方案。采用冷凍濃縮技術，以頭孢他啶母液為原料，通過內盤管冷凍濃縮裝置實現固液分離，得到頭孢他啶濃縮母液。冷凍時間在3 h以上、冷凍溫度在-5 ℃以下、初始母液濃度在15～20 mg/mL、結晶母液pH值范圍在3.5～3.8時，濃縮液濃度達到25 mg/mL適用于頭孢他啶母液套用，可使頭孢他啶質量收率提高6.6個百分點，達到91%以上。該技術可有效濃縮頭孢他啶母液，既可回收母液中的有效成分頭孢他啶，又可降低母液排放的COD與BOD等指標，減少了污染并降低了能耗。

關 ?鍵 ?詞：頭孢他啶;冷凍濃縮技術;母液套用

中圖分類號：TQ028.6⁺4 ??????文獻標識碼：?A ??????文章編號： 1671-0460（2020）03-0589-04

Research and Application of Freeze Concentration

Technology?of Ceftazidime Mother Liquor

HU Li-min， JIA Quan^*， REN Feng， TIAN Hong-nian， LIU Shu-bin， LI Qing-wei^*

（NCPC Hebei Huamin Pharmaceutical?Co.， Ltd.， Hebei Shijiazhuang 052165， China）

Abstract： ?A freeze concentration treatment scheme for ceftazidime mother liquor was put forward. Ceftazidime concentrate mother liquor was obtained from ceftazidime mother liquor by using freeze concentration technology， and solid-liquid separation was realized by inner coil freeze concentration device. When the freezing time was over 3 h， the freezing temperature was below -5 ℃， the initial mother liquor concentration was 15～20 mg/mL， and the pH value of the crystalline mother liquor was 3.5～3.8， the concentration of the concentrated liquor reached 25 mg/mL， which is suitable for the application of ceftazidime mother liquor. The quality yield of ceftazidime was increased by 6.6%， reaching 91%. The technology can effectively concentrate the mother liquor of ceftazidime. It can not only recover the effective component ceftazidime in mother liquor， but also reduce the COD and BOD of mother liquor discharge， reducing the pollution and energy consumption.

Key words： ceftazidime; freeze concentration technology; mother liquor application

頭孢他啶（Ceftazidime Pentahydrate）是第三代頭孢類抗生素，對β-內酰胺酶穩(wěn)定^[1]，殺菌力強，抗菌譜廣，具有超廣譜頭孢菌素之稱^[2，3]，由英國GlaxoSmithKline開發(fā)上市，1993年被我國列入基本藥物目錄^[4]。頭孢他啶制備方法以頭孢他啶二鹽酸鹽為原料，通過等電點結晶制備出頭孢他啶^[5]。頭孢他啶的一次結晶收率只有85%左右，還有15%左右殘留在母液中，如果直接作為廢液排放，不僅造成頭孢他啶的浪費，而且由于頭孢他啶的存在造成COD與BOD較高，從而增加污水處理的成本。采用蒸發(fā)方法濃縮回收頭孢他啶能耗很大且產品的品質會受到影響。

目前頭孢類抗生素母液回收方法主要有兩條：

（1）樹脂吸附法^[6]，該技術有機殘留物高，預處理難度大;強度差，使用過程中破碎嚴重，使用壽命短;粒徑分布廣，分離效果差。

（2）膜濃縮分離法^[7]，該技術需要購進膜分離設備，價格昂貴，且膜的溶媒耐受性弱;濃縮分離裝置在運行一定時間后，進行定期清洗;另一方面，對母液進行濃縮的同時也會使母液中雜質富

集^[8-11]，回收母液中的有效成分時則存在一定的質量風險。

本研究涉及一種母液冷凍濃縮技術在頭孢他啶生產中的研究與應用，先將頭孢他啶母液從進料口壓入反應釜，向內盤管通入冷媒，降低反應釜內液體溫度至冰點以下，利用化合物凝固點的不同，使部分水溶液結冰先析出形成凍冰層，液態(tài)水減少，形成含高濃度頭孢他啶的未凍液體，開啟氮氣，將未凍液體經過濾布層壓濾，排出反應釜，得到頭孢他啶母液濃縮。濃度達到25 mg/mL以上濃縮液可用于制備頭孢他啶，套用后頭孢他啶質量收率提高6.6個百分點，達到91%以上。本技術操作簡單，易于實現產業(yè)化。

1 ?實驗部分

1.1 ?儀器與試劑

1260高效液相色譜儀（HPLC，Agilent）;V20卡爾費休水分儀（KF，Mettler Toledo）;頭孢他啶二鹽酸鹽（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，工業(yè)級，含量≥99.0%）;頭孢他啶工作對照品（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，工業(yè)級，含量≥99.9%），其他所有試劑均為工業(yè)級，水為注射用水。

1.2 ?實驗裝置

實驗裝置由反應罐頂部設有氮氣罐、進料口，內部安裝盤管及濾板，罐底部設有出料口，如圖1所示。

1.3 ?實驗步驟

1.3.1 ?冷凍濃縮母液

在冷凍濃縮反應罐中加入頭孢他啶母液，關閉進料閥，開啟冷媒進出口閥門，向內盤管通入冷媒，調節(jié)反應罐內溫度，至部分母液凍成固體，打開氮氣閥門加壓，將未凍液體經過濾布層接出即得到頭孢他啶冷凍濃縮母液，如圖1所示。

1.3.2 ?套用濃縮液結晶

取120 mL濃縮母液，加入頭孢他啶二鹽酸鹽50 g，攪拌降溫至2～5 ℃，滴加4 mol/L氫氧化鈉溶液，控制pH值5.5～6.0，加入1 g活性炭脫色1 h，過濾，10 mL水洗炭，合并濾洗液，控溫5～10 ℃，滴加20%磷酸溶液，當pH=4.5時，加入50 mg晶種，養(yǎng)晶1 h，再繼續(xù)調pH值至3.5～3.8，時間約2 h，抽濾，先用100 mL水洗滌，再用100 mL丙酮洗滌，抽干，45 ℃真空干燥至干燥失重合格，得到頭孢他啶。

2 ?結果與討論

2.1 ?優(yōu)化冷凍濃縮技術參數

實驗考察了冷凍時間、冷凍溫度、初始濃度、母液pH值等工藝條件對降溫冷凍分離濃縮母液濃度影響，目的是尋找回收工藝的最佳條件。

2.1.1 ?考察冷凍時間對濃縮液濃度的影響

在初始母液濃度15.35 mg/mL，冷凍溫度-4 ℃條件下，冷凍時間分別為2、3、4、5 h，檢測濃縮液濃度，如圖2所示。結果顯示冷凍時間在3h以上，基本可以達到最佳濃縮效果，繼續(xù)冷凍對提高濃縮液濃度沒有明顯影響，考慮生產需要降低能耗節(jié)約成本，冷凍時間控制在3 h較為適宜。

2.1.2 ?考察冷凍溫度對濃縮液濃度的影響

在冷凍時間3 h，初始母液濃度15.35 mg/mL條件下，冷凍溫度分別為0、-2、-4、-6 ℃，檢測濃縮液濃度，如圖3所示。

結果顯示冷凍溫度在-5 ℃以下，基本可以達到最佳濃縮效果，繼續(xù)降低冷凍溫度對提高濃縮液濃度沒有明顯影響，冷凍溫度控制在-5 ℃較為適宜。

2.1.3 ?考察初始母液濃度對濃縮液濃度的影響

在冷凍時間3 h，冷凍溫度在-5 ℃條件下，初始母液濃度分別為10、13、15、18、20 mg/mL，檢測濃縮液濃度，如圖4所示。結果顯示初始母液濃度在15～20 mg/mL，可以符合母液套用濃度要求。

2.1.4 ?考察母液pH值對濃縮液濃度的影響

在冷凍時間3 h，冷凍溫度在-5 ℃條件下，初始母液濃度分別為18.16 mg/mL，母液pH值分別為3.5、3.6、3.7、3.8，檢測濃縮液濃度，如圖5所示。

結果顯示結晶母液pH值范圍在3.5～3.8時，冷凍濃縮液濃度不受影響。

2.2 ?驗證實驗

綜合上述因素，實驗數據可以看出，冷凍溫度、冷凍時間、初始濃度、母液pH值與濃縮液濃度存在密切的關系。將條件設置為冷凍溫度在-5 ℃、冷凍時間在3 h、初始濃度在15～20 mg/mL、初始母液pH值在3.5～3.8之間的即可達到最佳濃縮效果。

選用最佳反應條件進行驗證，連續(xù)3批實驗，將頭孢他啶結晶母液濃縮后再套用制備頭孢他啶，經過優(yōu)化工藝條件，濃縮液比初始母液濃度提高了50%以上，套用質量收率平均提升6.6個百分點，結果如表1所示。

2.3 ?產品質量檢測

應用本冷凍濃縮技術制備的頭孢他啶產品符合CP2015版質量標準要求，套用母液的樣品質量與未套用樣品質量一致，結果如表2所示。

3 ?結 論

本研究技術在控制冷凍時間3 h以上、冷凍溫度在-5 ℃以下、初始母液濃度在15～20 mg/mL、結晶母液pH值范圍在3.5～3.8時，可有效濃縮頭孢他啶母液，濃縮液濃度達到25 mg/mL適用于頭孢他啶母液套用，可使頭孢他啶質量收率提高6.6個百分點，達到91%以上。既可回收母液中的有效成分頭孢他啶，又可降低母液排放的COD與BOD等指標，減少了污染并降低了能耗，其有益效果是可廣泛應用于水體系等電點結晶母液需要濃縮及回收產品的場合，具有顯著的經濟效益和社會效益。

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