肥厚型心肌病的治療

遲令福　張峰

摘要：肥厚型心肌病（HCM）是顯性遺傳病，位于常染色體上，其主要特征是左心室壁增厚，常累及室間隔，猝死率較高，目前已經引起臨床的重視。隨著醫學的發展及對該病認識的不斷加深，越來越多的治療方法應用于臨床。本文現對該病的藥物治療、介入治療、起搏器治療及精準治療方面進行闡述，旨在為臨床治療及研究提供參考。

關鍵詞：肥厚型心肌病;室間隔切除術;室間隔酒精消融術;經皮室間隔射頻消融術;精準治療

中圖分類號：R542.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.019

文章編號：1006-1959（2020）03-0063-03

Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy

CHI Ling-fu，ZHANG Feng

（Department of Internal Medicine，Subject Four，Tianjin Teda International Cardiovascular Hospital，Tianjin 300457，China）

Abstract：Hypertrophic cardiomyopathy （HCM） is a dominant genetic disease that is located on the autosomal chromosome. It is mainly characterized by thickening of the left ventricle wall， often involving the ventricular septum， and a high rate of sudden death. It has attracted clinical attention. With the development of medicine and the deepening of understanding of the disease， more and more treatment methods are applied in the clinic. This article describes the drug treatment， interventional therapy， pacemaker therapy， and precision treatment of the disease， and aims to provide a reference for clinical treatment and research.

Key words：Hypertrophic cardiomyopathy;Ventricular septal resection;Ventricular septal alcohol ablation;Percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation;Precision treatment

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種常染色體顯性遺傳疾病，在成人中的患病率為0.02%～0.23%[1]，我國患病率為0.08%[2]。HCM的二維超聲心動圖表現為左室或室間隔厚度>15 mm，或者有明確家族史患者的左室或室間隔厚度>13 mm，通常左心室腔未擴大[3]。基于此種病理學改變，HCM可引起左心室流出道與主動脈峰值出現壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）及二尖瓣收縮期前葉的前向運動（systolic anterior movement，SAM），進而引起一系列的病理生理改變。常見癥狀包括勞力性呼吸困難、胸痛、心悸、暈厥及心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）等。本文現對目前HCM的主要治療方法作一綜述。

1藥物治療

1.1 β受體阻滯劑? β受體阻滯劑用于治療HCM始于上世紀60年代，至今為止仍是治療HCM的一線藥物。β受體阻滯劑能夠控制心室率，降低心肌氧耗，緩解因心肌肥厚導致的心肌缺血，進而緩解勞力性心絞痛及呼吸困難等癥狀。此外，Nistri S等[4]的研究表明β受體阻滯劑對靜息狀態的LVOTG影響較小，其主要為舒緩運動狀態下的壓力階差。對于不適合應用β受體阻滯劑的患者，也可使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑[5]。該類藥物的弊端在于擴張血管作用可能強于負性肌力作用，因此臨床上需慎重應用。

1.2丙吡胺? 丙吡胺是一種Ⅰa類抗心律失常藥物，對心肌收縮力的減弱作用較強，因此能夠增加外周血管的阻力，進而改善運動及靜息狀態下梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）患者的癥狀[6]。但是此藥能夠延長QT間期，在使用時需要嚴格將QTc間期控制在480 ms以內[7]。

1.3中醫中藥? 張賓等[8]在常規治療基礎上給予益氣復脈注射液及燈盞花注射液治療HCM，結果顯示益氣復脈注射液較燈盞花注射液治療對改善HCM患者的臨床癥狀有明顯的療效，并能明顯降低LVOTG[益氣復脈注射液組（91.94%）vs 燈盞花注射液組（67.74%）]。此外，張軍平等[9]使用軟堅散結及益氣活血等方法治療HCM，結果顯示在改善患者臨床癥狀及延緩進展取得較好的療效。可見，中醫中藥在該病的治療中也有一定的作用。

2介入治療

2.1經皮室間隔化學消融術? 經皮室間隔化學消融術（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）是通過介入手段，選擇性向冠狀動脈間隔支內注入無水乙醇，人為造成部分室間隔心肌缺血、壞死、變薄等，進而減輕流出道的梗阻，改善癥狀，其并發癥主要為冠脈夾層、室間隔穿孔、傳導阻滯，甚至因無水乙醇封堵不當造成大面積心肌梗死等。Veselka J等[10]的研究證明PTSMA治療者的長期病死率與一般人群比較，差異無統計學意義（P>0.05）。羅曉亮等[11]通過研究證實了PTSMA治療HOCM的有效性及安全性，并提出鑒于患者的冠脈解剖差異較大，需進行個體化治療。但是，因后期可能會有側枝循環的形成，已經接受PTSMA的患者可以考慮第二次PTSMA[12]。因此，PTSMA治療HCM具有可靠的有效性及安全性，并能顯著降低HCM患者的病死率。對于術后復發的患者，根據冠狀動脈間隔支情況可行二次PTSMA。

2.2經皮腔內室間隔支微粒球栓塞術? 該方法的原理與PTSMA類似，不同之處在于栓塞介質為栓塞微粒球。Vriesendorp PA等[13]及杜培朝等[14]應用該方法治療HCM患者，證實其能夠顯著改善患者的臨床癥狀，并可以降低LVOTG。此外，黃愛玲等[15]應用彈簧圈治療1例HCM患者，結果顯示在術后隨訪中該患者的臨床癥狀及LVOTG均得到明顯的改善。但是目前該方法缺乏大規模長期的對照研究，其安全性及有效性需要進一步的臨床驗證。與PTSMA相比，此類微粒球或彈簧圈等不存在術中滲漏的情況，避免了引起大面積心肌梗死、心臟破裂等并發癥的發生。但是該種方法缺乏長期及大規模的臨床實驗，其長期有效性及安全性有待進一步驗證。

2.3經皮心肌內室間隔射頻消融術? 經皮心肌內室間隔射頻消融術（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）由Liu L等[16]首次應用于臨床，其原理是在心臟超聲心動圖的引導下，將射頻電極針經胸插入到室間隔基底部肥厚部位，達到理想靶點后進行射頻消融治療。該種方法可進行多次、多部位消融。通過對患者術后6個月的隨訪，患者的活動性胸悶、胸痛等癥狀明顯改善，且無暈厥發作。術后第3、6個月時復查心肌核磁提示室間隔的消融區域逐漸變薄，并且LVOTG明顯降低至10 mmHg，證實了該方法的安全性及有效性。

2.4經皮室間隔射頻消融術? 經皮室間隔射頻消融術（percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation）是通過導管釋放射頻電流，并作用于心肌組織，引起組織內的溫度升高，進而導致局部組織的凝固型壞死，有效減少LVOTG，達到減輕左心室流出道的梗阻，緩解癥狀的目的。目前射頻消融術（RFCA）主要用于心律失常性疾病的治療。隨著人們對RFCA認識的加深及應用的熟練，目前RFCA不僅僅局限于治療心律失常，其應用范圍得到進一步拓展。有研究已經將經皮RFCA應用于治療HOCM當中，短期療效確切[17]。但因RFCA治療HOCM起步較晚，對消融范圍、部位及能量的選擇存在較大爭議，并且缺乏大規模的臨床研究。其并發癥主要有心包壓塞、傳導組織等。但是該種方法創傷小、消融范圍及溫度等可控，隨著該種方法的廣泛開展及認識的加深，相信會成為治療HOCM的主要方法。

3起搏器治療

起搏器治療的機制是改變左心室的正常激動順序，導致右心室提前收縮，進而引起室間隔的提前收縮，引起室間隔不協調收縮，緩解或解除流出道梗阻，減輕臨床癥狀[18]。該種方法對藥物治療效果不佳、抵觸外科或介入手術的患者提供新的手段，特別是同時存在高度房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征及心功能不全的患者。Epstein AE等[19]通過大規模的臨床試驗證明了該方法的有效性。但是，隨后Moravsky G 等[20]通過長達1年的研究證明，對于年齡小于65歲的患者而言，其治療效果與安慰劑組沒有明顯差異。在2014年ESC指南中也不建議使用起搏器治療單純HOCM的患者。

4外科治療

外科治療最常用術式為室間隔切除術（SM），SM一直被認為是治療HOCM的金標準。Cleland于1958年首次應用于臨床，之后發展為經典Morow術。目前公認的術式為改良Morow術，即在體外循環的支持下，切開主動脈根部，暴露左心室流出道及肥厚的室間隔，直視下切除部分肥厚的室間隔，并盡可能的擴大該部位的切除范圍。該技術在國外得到廣泛開展，術后患者死亡率<1%～2%[21]。李浩杰等[22]報道的行該術式的655例患者其中遠期生存率效果滿意，術后1年的生存率為98.3%，5年為90.5%，8年為88.3%。目前已成為藥物治療無效的HOCM患者的首選方法。另外，隨著HCM病情的進展，約2%～3%的患者可發展成為終末期HCM，該類患者心腔呈持續性擴大，心室壁逐漸變薄，呼吸困難等癥狀逐漸加重。對于經內外科規范治療仍不能改善臨床癥狀的終末期HCM患者，可以考慮行心臟移植[23]。但是由于心臟移植費用較高，心臟供體稀缺，并存在移植后排斥等風險，大規模開展難度較大。

5精準治療

HCM的突變基因通過改變心肌細胞對鈣離子的敏感性，并對心肌細胞的能量代謝有一定影響，這或許成為精準治療HCM的切入點[24]。Witjas-Paalberends ER等[25]研究表明，心肌粗肌絲的MYH7基因如果發生突變，將影響心肌纖維張力的產生，引起代償性的心肌肥厚。而降低肌絲對Ca2+的敏感性，對HCM的進展有預防或減慢作用[26]。Bond LM等[27]認為此類突變的治療藥物為選擇性較高的心肌球蛋白抑制劑。隨著人們對基因工程研究的深入，精準治療也可能成為HCM的重要治療方法。

6總結

HCM為一種復雜的遺傳性的心肌病，給社會造成了巨大的精神及經濟負擔。目前絕大多數患者仍以藥物治療為主，其治療的目的仍以改善臨床癥狀、預防SCD及減少并發癥為主。隨著介入治療的發展及外科SM術的改進，為HCM患者提供了更多的治療方法，并且效果不遜于單純藥物治療，而精準治療也可能成為該病的治療選擇。

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收稿日期：2019-11-05;修回日期：2019-11-22

編輯/肖婷婷