阿達木單抗治療強直性脊柱炎致播散性結核病一例并文獻復習

范欣欣 吳迪 林友飛 陳曉紅

Wang等[1]將有血培養、骨髓培養或肝臟穿刺培養陽性，或2個不相鄰器官明確結核病灶的患者定義為播散性結核病。本病臨床表現復雜多樣，缺乏特異性，根據尸檢研究的數據，漏診率可高達33%～80%。自然免疫功能低下和獲得性特異性免疫功能低下者是結核病的易感人群，如嬰幼兒、老年人、HIV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病患者等。目前，越來越多的學者開始關注腫瘤壞死因子α(TNF-α)拮抗劑所引起的結核病。國內外關于應用TNF-α拮抗劑致結核病的報道多見，其中多數為利妥昔單克隆抗體(簡稱“單抗”)、英夫利昔單抗，由阿達木單抗導致的播散性結核病，國內未見報道。福建省福州肺科醫院于2019年6月收治1例采用阿達木單抗治療強直性脊柱炎后出現播散性結核病的患者，筆者對其臨床診治過程進行分析，并復習相關文獻進行討論，以提高對本病的認識。

病例資料

圖1 患者2019年1月31日在福州某三甲醫院攝骨盆平片+胸腰椎正位片，顯示雙骶髂關節間隙及所攝胸、腰椎改變，符合強直性脊柱炎圖2 患者2019年1月31日在福州某三甲醫院攝頸椎+胸椎正位片，顯示頸、胸椎改變，考慮強直性脊柱炎 圖3 患者抗結核藥物治療前(2019年6月20日)在福建省福州肺科醫院行胸部CT增強掃描，顯示雙肺彌漫性結節狀影及散在斑片狀影，右肺中葉支氣管管壁增厚、管腔狹窄，雙側胸腔積液 圖4 患者抗結核藥物治療前(2019年6月20日)在福建省福州肺科醫院行腹部CT增強掃描，顯示脾臟內多發結節狀低密度影 圖5 患者2019年6月18日在福建省福州肺科醫院行左下胸膜活檢，病理顯示局灶肉芽腫性炎伴壞死(HE ×50)圖6 患者抗結核藥物治療5個月后(2019年12月18日)行CT復查，并進行治療前后對比，顯示患者雙肺病灶較治療前縮小、吸收，縱隔內部分淋巴結腫大較前縮小，右肺中葉增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，雙側胸腔積液已吸收，雙肺已復張 圖7 患者抗結核藥物治療5個月后(2019年12月18日)行CT復查，并進行治療前后對比，顯示脾臟內仍有多發結節狀低密度影

患者，男，28歲。2008年于福州某三甲醫院診斷為“強直性脊柱炎(圖1，2)”，給予“柳氮磺吡啶腸溶片、塞來昔布膠囊、鹽酸乙哌立松片”等治療，背痛、髖關節痛、腰骶部晨僵等癥狀改善不明顯，于2019年3月14日至該院復診，給予“阿達木單抗”1次/2周進行治療，疼痛減輕；于2019年5月31日，第6次行阿達木單抗輸注后的第2天，患者出現咳嗽、氣促、腹脹，伴發熱、畏寒、寒戰，考慮“結核可能”，遂停用阿達木單抗，于2019年6月10日轉診我院。患者既往無結核病病史，否認結核病患者密切接觸史。入院體檢：體溫39 ℃，脈搏118次/min，呼吸頻率21次/min，血壓105/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，頸軟，氣管居中，雙下肺呼吸音低，雙下肺叩診濁音，腹膨隆，腹部壓痛，無反跳痛。脊柱正直，體位強直，無側彎，頸曲、腰曲、骶曲消失，腰曲附近壓痛明顯，腰背部及頸部活動受限。胸部CT平掃+增強掃描及腹部CT平掃+增強掃描顯示：(1)雙肺病灶、右肺中葉支氣管、脾臟，考慮結核；(2)胸腔、腹腔、盆腔、心包積液；(3)強直性脊柱炎；(4)縱隔內淋巴結腫大，腹膜后、盆腔淋巴結增大(圖3，4)。我院血常規檢查顯示：白細胞3.67×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L；括號中表示正常范圍，下同)，中性粒細胞3.05×109/L(1.8×109/L～6.3×109/L)。C反應蛋白51.97 mg/L(<10.00 mg/L)，血紅細胞沉降率52 mm/1 h(0～15 mm/1 h)，痰涂片找抗酸桿菌陰性。全身彩色超聲檢查顯示：雙側鎖骨上區多發淋巴結腫大，脾結核待排除，腹腔、胸腔、心包積液。血結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性。6月11日行腹腔閉式引流，6月18日行左側胸腔閉式引流及胸膜活檢，胸、腹腔積液常規示滲出液，腹腔積液腺苷脫氨酶84.27 U/L(4～24 U/L)，胸腔積液腺苷脫氨酶68.78 U/L(4～24 U/L)，左側胸膜組織病理顯示局灶肉芽腫性炎伴壞死，過碘酸-雪夫染色(PAS染色)及抗酸、六胺銀、網狀纖維染色陰性，形態學考慮結核(圖5)。氣管鏡檢查，鏡下見右肺中葉支氣管白色壞死物堵塞，管腔堵塞，管腔明顯狹窄。在纖維支氣管鏡下于右肺中葉行支氣管刷檢、肺泡灌洗術，結果灌洗液找抗酸桿菌++，纖維支氣管鏡刷檢涂片抗酸桿菌++，右肺中葉支氣管肺泡灌洗液TB-DNA、TB-RNA檢測陽性。結合臨床癥狀及胸部+腹部CT、彩色超聲、支氣管鏡檢查所見，診斷為“播散性結核病(雙肺、右側支氣管、胸腔、腹腔、心包、縱隔淋巴結、鎖骨上淋巴結、腹腔淋巴結、盆腔淋巴結、脾)”。6月14日開始按“3H-R-Z-E/9H-R-E”方案(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)進行抗結核治療，輔以異煙肼支氣管霧化吸入治療。6月15日高熱退去，隨后咳嗽、咳痰、氣促癥狀好轉，胸、腹腔積液明顯吸收。我院12月18日CT復查示：雙肺病灶較前縮小、吸收，縱隔內部分淋巴結腫大較前縮小，右肺中葉增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，雙側胸腔積液已吸收，雙肺已復張，胸腔積液吸收(圖6，7)，2019年12月復查示療效較好。患者強直性脊柱炎同時處于治療中，9月份改為沙利度胺(50 mg/次，1次/d)、依托考昔(60 mg/次，1次/d)、骨化三醇(0.5 μg/次，1次/d)、匹多莫德(0.4 g/次，2次/d)等藥物進行治療。

文獻復習

以“adalimumab”和“disseminated tuberculosis”為檢索詞對PubMed數據庫進行檢索，以“阿達木單抗”和“播散性結核病”為檢索詞通過萬方數據庫和中國知網對中文文獻進行檢索，檢索時間截止到2019年9月，經過篩選剔除，共獲取相關文獻34篇，其中中文文獻0篇，英文文獻34篇。刪去重復的文獻并剔除可能為阿達木單抗以外的TNF-α致播散性結核病及TNF-α致其他播散性疾病的報道，共篩選出具備詳細病例資料的文獻8篇，共獲得8例患者，加上本例，共9例患者。其中，男3例，女6例；年齡9～75歲，平均(50.44±25.19)歲。見表1。

基礎疾病為類風濕性關節炎(3例)、銀屑病(2例)、滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨髓炎綜合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome，SAPHO綜合征；2例)、幼年特發性關節炎(1例)、強直性脊柱炎(1例)，在提供的資料里面播散性結核病可累及肺、腹膜、肝、脾、支氣管、顱腦、淋巴結，少數累及消化道，分別通過肝活檢[2]、痰涂片檢測[3]、痰液和腹腔積液結核分枝桿菌培養陽性[4]及胃液結核分枝桿菌培養陽性[5]確診。本研究報道的1例患者播散性結核病累及肺、胸膜、腹膜、肝、脾、支氣管、淋巴結，特點與上述患者相符，確診手段為胸膜活檢組織的病理、痰及肺泡灌洗液基因檢測結果陽性，雖然未進一步行肝、脾、淋巴結等處活檢，但結合患者臨床癥狀及CT掃描及彩色超聲等檢查，可臨床診斷為播散性結核病。檢索到的文獻中4例患者開始使用阿達木單抗治療之前的結核病篩查試驗結果為陰性[4-6,8]，1例既往有抗結核藥物治療史[7]，1例曾行預防性抗結核藥物治療[6]，3例有與結核病患者的密切接觸史[3,5,7]，而本研究報道的1例患者既往無抗結核藥物治療史，亦無與結核病患者的接觸史，使用阿達木單抗治療前曾行胸部X線攝影未見異常，診斷為播散性結核病后即開始行抗結核藥物治療。檢索到的文獻中，4例轉歸良好[2-3,6-7]，其中1例發熱減退[2]；1例癥狀改善，痰菌陰轉[3]；1例行抗結核藥物治療5個月后銀屑病病灶持續改善，再次使用阿達木單抗治療無不良反應[6]；1例胸部、顱內病灶吸收，膝蓋關節炎痊愈[7]。3例轉歸差，其中1例病情持續進展，并發消化道出血[4]；1例顱內病灶持續進展[8]；1例出現急性呼吸窘迫綜合征，最終死亡[5]。還有1例患者轉歸不明[9]。本研究報道的1例播散性結核病患者，確診結核病后即開始行規則抗結核藥物治療，抗結核藥物治療1周后患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀較前明顯好轉，未再發熱；治療第5個月，CT復查顯示“肺部病變減少，縱隔內部分淋巴結腫大較前縮小，增厚的支氣管管壁較前變薄，管腔較前通暢，胸、腹腔積液明顯吸收”。提示本例患者的療效較佳，目前仍處于規則的抗結核藥物治療中。

表1 文獻報告的8例播散性結核病患者的資料

討 論

一、生物制劑與風濕免疫性疾病的關系

TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產生，具有促進中性粒細胞吞噬、抗感染、抗腫瘤等作用，參與機體正常的炎癥反應和免疫反應。TNF-α拮抗劑可通過阻斷TNF-α進而發揮抗炎及免疫抑制作用，對多數風濕免疫性疾病具有良好的治療效果。目前應用的TNF-α拮抗劑有兩大類，分別為TNF-α單抗(如英夫利昔單抗、阿達木單抗)和TNF-α可溶性受體(如依那西普)。

阿達木單抗是首個成功開發的重組全人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)，對可溶性TNF-α具有很高的親和力，通過阻斷TNF-α與其受體P55和P75的相互作用可有效抵消TNF-α的生物學功能[10]，從而使類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關節炎等疾病的病情得到改善[11]。本例患者罹患強直性脊柱炎10余年，初期給予非甾體類抗炎藥及改善病情的抗風濕藥(DMARDs)等治療后癥狀改善不明顯，改用生物制劑后初期病情得到改善，也提示此類藥物可用于治療活動性或對抗炎藥治療無效的強直性脊柱炎。

二、生物制劑與結核病的關系

1.發病機制和患病風險：結核分枝桿菌感染人體后是否發病，與人體的免疫狀態存在重要的關系。其中，起主要作用的是細胞免疫，效應Th1細胞及其所產生包括TNF-α在內的細胞因子發揮了重要的作用，尤其在促進結核分枝桿菌感染周圍肉芽腫的形成方面，而TNF-α拮抗劑阻斷了這種作用；另有文獻報道，TNF-α拮抗劑還可以減少分枝桿菌記憶性CD4+T淋巴細胞的數量，從而降低對結核病的防御能力。因而使用TNF-α拮抗劑的患者更容易出現結核病。類風濕性關節炎等自身免疫疾病患者,其結核病的發病風險明顯高于普通人群，約為普通人群的2～16倍[12-13]。而TNF-α拮抗劑的應用可能進一步增加了此類患者罹患結核病的風險。有一項西班牙的研究數據顯示，類風濕性關節炎患者結核病的患病率比普通人群高4倍[14]，而TNF-α拮抗劑治療的類風濕性關節炎患者，其結核病患病率增加至普通人群的12～20倍[15]。

2.治療前篩查及預防性抗結核藥物治療：目前潛伏性結核感染尚缺乏診斷的金標準，《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》[11]建議潛伏性結核感染篩查手段包括：(1)詳細詢問結核病相關病史；(2)胸部X線攝影；(3)結核菌素皮膚試驗；(4)γ干擾素釋放試驗。從文獻復習的結果來看，有與結核病患者密切接觸史者為3例(3/9)，提示播散性結核病與普通結核病患者相似，詳細詢問病史有助于明確診斷。Pyo等[16]研究顯示，目前有關結核菌素皮膚試驗和γ干擾素釋放試驗在風濕免疫性疾病患者中進行潛伏性結核感染檢測的準確性并不一致，因而，單一檢測可能存在漏診風險。篩選出的文獻加上本例，共9例患者，在使用阿達木單抗進行治療前無一例同時使用胸部X線攝影、結核菌素皮膚試驗及γ干擾素釋放試驗3種方法聯合檢測判斷患者是否為潛伏性結核感染者，一方面提示某些醫生對該藥引起結核病的認識尚不充足，另一方面也提示治療前篩查不夠充分；若采用3種方法聯合檢測，有可能更早發現潛伏性結核感染者，從而進行早期干預。結合文獻復習及筆者臨床經驗，提示治療前使用3種方法聯合檢測可能是更優的篩查手段。接受阿達木單抗治療前，篩查出潛伏性結核感染者應進行預防性抗結核藥物治療，方案可參考《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》[11]，活動性結核病患者則應轉專科醫院給予規范的抗結核藥物治療。

3.臨床表現及診斷：結合本例患者并文獻復習可發現，阿達木單抗致播散性結核病多發生于中老年人。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，35歲以上的人群結核病患病率隨著年齡的增加持續上升，在70～75歲達到高峰，結核病多發于中老年患者[17]。9例患者中，播散性結核病可以累及肺、腹膜、肝、脾、支氣管、顱腦、淋巴結，少數可累及消化道，提示此類患者臨床表現復雜多樣，早期缺乏特異性，容易出現延遲診斷。TNF-α拮抗劑阻斷了結核分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，可能是造成結核病播散的原因。治療過程中應及早檢查，早期診斷，密切監測相關指標[18]，必要時行全身多系統篩查，降低TNF-α拮抗劑治療患者發生活動性結核病的風險。與普通結核病患者相似，9例患者的結核分枝桿菌培養及分子生物學方法陽性率均優于抗酸桿菌涂片，所以多種方式的聯合檢測有助于患者的早期診斷。特異性影像學征象在9例患者中有所表現者高達7例，意味著治療過程中積極行影像學篩查有助于結核病的早期診斷。必要時可通過內科胸腔鏡、氣管鏡等有創性操作獲取病原學證據以期盡早實現明確診斷。

4.治療及轉歸：9例患者中，5例患者轉歸良好，3例轉歸較差(最終死亡1例)，1例轉歸不明。提示與普通結核病相似，發生播散性結核病后，應立即停用TNF-α拮抗劑，盡早進行規范的抗結核藥物治療，多數患者的預后及轉歸良好。Dantes等[4]和Watanabe等[5]報道了使用阿達木單抗治療的類風濕性關節炎患者出現播散性結核病，均接受了特定的抗結核藥物治療，但仍出現臨床病情的惡化。患者停用TNF-α拮抗劑而開始行抗結核藥物治療后，有時會產生結核病病情在最初得到改善但是之后又逐漸惡化，即所謂的矛盾反應或免疫重建綜合征[19]。這提示在患者隨訪期間必須密切關注結核病病情的演變，在改善后如出現惡化趨勢或并發癥，則盡快進行干預，如出現藥物矛盾反應可試用糖皮質激素治療，否則可能會導致難以挽回的結果。Wallis等[19]報道，監測血清中TNF-α、γ干擾素等細胞因子的水平，可能有助于早期識別矛盾反應。然而，結核病病情得到控制后是否重新進行TNF-α拮抗劑治療強直性脊柱炎尚未達成一致意見。

綜上所述，應用阿達木單抗治療強直性脊柱炎可導致播散性結核病，可依據臨床表現、影像學檢查、病原學檢查及病理檢查進行診斷；擬接受TNF-α拮抗劑治療的患者都應在用藥前進行結核病篩查。接受TNF-α拮抗劑治療前，潛伏性結核感染者應進行預防性抗結核藥物治療，活動性結核病患者則應預先進行規范的抗結核藥物治療；患者在使用TNF-α拮抗劑治療中出現可疑結核癥狀時，應及時就診，以警惕阿達木單抗治療后致播散性結核病的可能；并且進行定期監測，如出現活動性結核病，應及時停用阿達木單抗，盡早行規范的抗結核藥物治療，并注意警惕免疫重建綜合征的發生。