腦出血患者神經內分泌因子表達水平與腦出血量及認知功能相關性研究*

黃亮星，賀東紅

陜西省榆林市第二醫院神經內科(榆林719000)

腦出血(Cerebral hemorrhage，CH)是神經內科常見占位性病變，通常具有起病急、進展快、致殘和病死率高等特點。多數CH患者治療后仍會殘留有嚴重的神經功能損傷，出現運動和(或)認知功能障礙，嚴重影響中老年人群生存質量。神經元特異性烯醇化酶(Neuron specific endase，NSE) 是一種存在于神經內分泌組織和神經組織中的烯醇化酶類分子，可作為反應機體神經元和神經內分泌細胞功能損傷程度的良好指標。胰島素生長因子-Ⅰ(Insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)是一類具有促生長作用的多肽分子，參與神經元細胞增殖、分化及修復功能，血漿水平可反映腦神經損傷狀況[1-2]。Tau蛋白是一種存在于腦神經元軸突和周圍神經系統中，促進微管蛋白組裝、穩定微管結構的蛋白，可反映腦神經元及軸突受損狀況[3]。視錐蛋白樣蛋白-1(Visinin-like protein-1，VILIP-1)主要表達于腦神經細胞胞質蛋白， 被認為是神經退行性病變的潛在標志物[4]。本研究通過觀察分析CH患者神經內分泌因子NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平變化與其出血量及認知功能的相關性，以期為CH患者預后改善提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年8月至2019年8月本院神經內科收治的125例CH患者為研究組，同期入院接受常規體檢的50例健康志愿者為對照組。病例納入標準：符合中華醫學會修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中相關標準，且經顱腦CT等影像學檢查證實；入院時病程<24 h。對照組男31例，女19例；年齡48～81歲，平均(63.05±10.47)歲。研究組男74例，女51例；年齡46～80歲，平均(63.23±10.41)歲。兩組基礎資料間比較差異無統計學意義(P>0.05)，組間研究具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清神經內分泌因子測定：研究組均在發病后24 h內抽取其空腹狀態下靜脈血樣，對照組在體檢次日清晨抽取空腹狀態下靜脈血樣，用于神經內分泌因子測定：NSE測定選擇羅氏電化學發光法；IGF-Ⅰ測定采用免疫放射法；Tau蛋白和VILIP-1測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法。所用試劑盒均購自于北京嘉美紐諾生物科技有限公司，測定過程嚴格參照試劑盒說明書進行。

2.2 出血量計算：依據研究組入院時顱腦CT影像學資料，以多田氏公式，即A×B×C×π/6(A血腫最大長徑、B最大橫徑、C血腫層面數)，計算血腫體積(腦出血量)。依據出血量將研究組分為少量出血(<15 ml，47例)、中度出血(15～30 ml，43例)、大量出血(>30 ml，35例)。

2.3 認知功能評估：治療后顱腦CT復查顯示血腫均完全清除。采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，從視空間、注意力、定向力、抽象、執行力、語言、命名、延遲回憶等方面評估患者認知功能，總分30分，大學及以上<26分、中學及以下<25分為認知功能障礙。依據評分結果將患者分為CI組(認知功能障礙，44例)和NCI組(非認知功能障礙，81例)。

2.4 相關性分析：對比不同分組條件下各組受試者血清神經內分泌因子水平變化情況。

結 果

1 研究組和對照組神經內分泌因子水平比較 見表1。與對照組比，研究組NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明顯升高(P<0.05)，IGF-Ⅰ水平明顯下降(P<0.05)。

2 神經內分泌因子水平與腦出血量的相關性 見表2、表3。不同出血量患者NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平間差異均具有統計學意義(P<0.01)。中度出血者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于少量出血者，大量出血者高于中度出血者(P<0.01)；中度出血者血清IGF-Ⅰ顯著低于少量出血者，大量出血者顯著低于中度出血者(P<0.05)。血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與腦出血量呈現顯著正相關，IGF-Ⅰ水平與腦出血量呈現顯著負相關(P<0.05)。

表1兩組神經內分泌因子水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2不同出血量CH患者神經內分泌因子表達情況

注：與少量出血者比，*P<0.05；與中度出血者比，#P<0.05

表3神經內分泌因子水平與腦出血量的相關性

3 神經內分泌因子水平與認知功能相關性分析見表4、表5。CI組血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于NCI組患者，IGF-Ⅰ水平低于NCI組患者(P<0.01)。患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與治療后MoCA評分呈現顯著負相關，IGF-Ⅰ水平與MoCA評分呈現顯著正相關(P<0.01)。

表4NCI組和CI組患者血清神經內分泌因子水平比較

注：與對照組比，*P<0.01

表5神經內分泌因子水平與MoCA評分相關性

討 論

正常生理條件下，NSE分布于神經內分泌細胞和神經元中，但神經受損是則被釋放入血液中，導致血清NSE水平上升，故可通過測定其血清表達水平，反應機體神經系統損傷情況[6]。袁林等[7]在新生兒膽紅素腦病(Newborn bilirubin encephalopathy，NBE)診斷分析中發現，血清NSE在NBE診斷中靈敏度達72.2%，特異度為93.1%，可作為NBE早期診斷指標；李旗[8]在高血壓腦出血認知功能分析中發現，高血壓腦出血患者NIHSS評分越高，血清NSE水平越高，認知功能障礙者顯著高于非認知障礙者。IGF-Ⅰ是一種結構類似于胰島素的單鏈多肽，正常成熟腦組織神經膠質細胞和神經元均可表達，參與神經元增殖分化、修復生長，維持并調節神經功能。此外，在應激狀態下，IGF-Ⅰ還可通過抑制機體蛋白質降解，調節血糖水平，緩解高氨基酸或高血糖對腦神經的毒性損傷，發揮神經功能保護作用。相關研究顯示，缺血性腦病患者體內IGF-Ⅰ表達水平明顯降低，且神經損傷越重，其下降越明顯[9-10]。Tau 蛋白是促進微管蛋白組裝，穩定微管結構的神經細胞分泌蛋白。研究顯示，中樞神經系統病變患者血液中Tau蛋白會出現不同程度上升，且其水平與神經損傷呈正相關[11]。郝璞珩等分析顯示，入院時CH患者高Tau蛋白是預后不良的強預測因子[12]。CH急性期血腫會對腦組織產生壓迫，加之氧自由基和炎癥介質的大量釋放，導致血-腦屏障發生改變，進而引發腦組織缺血血樣、腦水腫等病理改變，引起神經元和神經膠質細胞凋亡，Tau蛋白釋放。VILIP-1是主要由于腦神經細胞分泌的，參與神經元該依賴性信號傳導的胞質蛋白。因表達VILIP-1的細胞易受神經毒性損傷，故被認為是腦損傷和幾類神經退行性病變的潛在標志物[13]。王茂松等[14]分析顯示，VILIP-1在腦卒中后認知功能障礙患者體內表達上升，是認知功能障礙的獨立危險因素。

本研究結果顯示，CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平均明顯高于健康人群，IGF-Ⅰ水平顯著低于健康人群。提示，CH可造成神經能損傷[15]。出血量越大，血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1表達水平越高，IGF-Ⅰ表達水平越低，NSE、Tau蛋白、VILIP-1表達水平與腦出血量呈現顯著正相關，水平與腦出血量呈現顯著負相關。表明，NSE、IGF-Ⅰ、Tau蛋白、VILIP-1水平可作為預測CH患者腦出血量和神經系統損傷程度的生物學指標。MoCA在CH認知功能障礙評估中具有良好可信度和敏感性。本研究結果顯示，治療后44例患者出現認知功能障礙，發生率達35.2%；CH患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平與治療后MoCA評分呈現顯著負相關，IGF-Ⅰ水平與之呈現顯著正相關；認知功能障礙患者血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平高于非認知功能障礙者，IGF-Ⅰ水平低于非認知功能障礙者。表明，腦損傷越重，患者越容易發生認知功能損傷。

綜上所述，CH患者高血清NSE、Tau蛋白、VILIP-1水平，低水平IGF-Ⅰ與其腦出血量和出血后認知功能障礙發生存在相關性，可作為病情及出血后認知功能障礙早期診斷的可靠因子。