普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療不同分型嬰幼兒血管瘤療效觀察

李曉飛，陳峻江

1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(錦州 121000)；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(錦州 121000)

嬰幼兒血管瘤(Infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，多發(fā)于頭面頸部，約占60%以上，對患兒容貌影響較大[1]。根據(jù)瘤體侵及深度臨床上將IH分為淺表型、深部型和混合型三種類型，雖然IH具有自行消退的特點(diǎn)，但其發(fā)展具有不可預(yù)測性，最終消退程度也不一樣，在消退期還可出現(xiàn)瘢痕，皮膚萎縮、松弛等后遺癥，嚴(yán)重影響兒童的早期身心發(fā)育，因此目前主張對增殖期的IH積極干預(yù)治療，加速消退，減輕容貌損害[2-3]。目前公認(rèn)的一線治療藥物是非選擇性β受體阻滯劑，包括口服藥物普萘洛爾和外用藥物馬來酸噻嗎洛爾。近年來多項(xiàng)研究均證實(shí)與單一用藥相比，兩藥聯(lián)合治療IH可顯著提高臨床療效，并減少并發(fā)癥的發(fā)生[4-6]，但在臨床治療中其療效的個(gè)體差異較大，這種差異是否與IH臨床分型有關(guān)目前尚未見報(bào)道。本研究旨在通過觀察普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾對不同分型IH的療效差異，為臨床選擇更合適的治療群體提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年3月至2018年6月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診的IH患兒146例作為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國際脈管畸形分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為增殖期的嬰幼兒血管瘤；②未接受過任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘，嚴(yán)重呼吸道疾病，竇性心動(dòng)過緩，Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等用藥禁忌征者；②血管瘤表面有破潰、出血者；③合并肝腎功能異常，腎小球腎炎，甲狀腺功能異常者。入選患兒中男48例，女98例，年齡2～12個(gè)月，平均(4.5±5.3)個(gè)月，病變部位：頭頸部113例，軀干及四肢33例，病變面積1.0 cm×1.5 cm至4.0 cm×5.0 cm。根據(jù)血管瘤侵及深度將入選患兒分為淺表組38例(病變位于乳頭真皮層)，深部組59例(病變位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織)，混合組49例(病變同時(shí)具有淺表型和深部型血管瘤特點(diǎn))。三組患兒在性別、年齡、病變部位、病變大小及用藥時(shí)間等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患兒家長均告知治療方案及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，征得患兒家長同意并簽署知情同意書。

2 治療方法 所有入選患兒治療前均行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血鉀、心電圖、心臟彩超及生命體征檢查，并接受口服普萘洛爾和局部外用馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合治療，普萘洛爾每天口服劑量為1.0 mg/kg，間隔8 h，分3次口服，同時(shí)0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用紗布濕敷于病灶區(qū)域，作用10～20 min，早晚各一次。開始治療后住院觀察3～5 d，若患兒能夠耐受，無明顯不適癥狀發(fā)生，則指導(dǎo)患兒家長出院后繼續(xù)治療。

3 隨 訪 用藥期間每月隨訪一次，隨訪時(shí)測量患兒心率、血壓等生命體征，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血糖等指標(biāo)。觀察血管瘤大小、質(zhì)地和顏色變化，并拍攝血管瘤體照片，同時(shí)記錄瘤體局部不良反應(yīng)(皮膚紅腫、破潰、脫屑)和全身不良反應(yīng)(低血壓、心動(dòng)過緩、睡眠障礙、腹瀉、氣喘等)發(fā)生情況。停藥指證：①連續(xù)治療1個(gè)月無改善或血管瘤加重；②瘤體完全消失；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；④治療滿6個(gè)月。146例患兒均完成治療，用藥時(shí)間4～6個(gè)月，平均(5.1±1.3)個(gè)月。

4 療效評價(jià)指標(biāo) 治療2、4、6個(gè)月時(shí)由3位獨(dú)立于本研究的專科醫(yī)師采用視覺模擬評分法(VAS)對治療前后的血管瘤進(jìn)行評分。具體方法：在紙上畫一條20 cm的橫線，中間點(diǎn)為0，表示瘤體無任何變化，橫線的左端為-10，表示瘤體繼續(xù)生長至治療前的2倍，右端為+10，表示瘤體完全消失。分別根據(jù)瘤體顏色和大小變化給出-10至+10的評分，取三位醫(yī)師評分的平均分作為該患兒的VAS評分。另外于治療后6個(gè)月對血管瘤的整體消退效果進(jìn)行評價(jià)，采用Achauer等[7]的分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級為瘤體大小、皮損顏色降低<25%；Ⅱ級為瘤體大小、皮損顏色降低25%～50%；Ⅲ級為瘤體大小、皮損顏色降低51%～75%；Ⅳ級為瘤體大小、皮損顏色降低>75%，治療有效率為治療效果達(dá)到Ⅲ級及以上病占全部病例數(shù)的百分比。

結(jié) 果

1 三組患兒VAS評分比較 三組患兒治療2、4、6個(gè)月時(shí)瘤體顏色及大小VAS評分比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果顯示治療期間三組患兒瘤體顏色及大小VAS評分均呈逐漸上升趨勢，不同時(shí)間點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中淺表組上升幅度最大，混合組次之，深部組上升幅度最小，三組間變化趨勢比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，瘤體顏色及大小VAS評分在三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，經(jīng)兩兩比較顯示治療4、6個(gè)月時(shí)淺表組和混合組瘤體顏色及大小VAS評分均顯著高于深部組(P<0.05)，見表1。

表1三組患兒VAS評分比較

注：與同治療時(shí)間的深部組比較，*P<0.05

2 三組患兒臨床療效比較 治療6個(gè)月后三組患兒血管瘤均不同程度縮小和變軟，淺表組有效率為89.5%，深部組有效率為64.4%，混合組有效率為87.8%，三組患兒治療后有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)兩兩比較顯示淺表組和混合組有效率均顯著高于深部組(P<0.05)，淺表組與混合組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2三組患兒臨床療效比較[例(%)]

注：與深部組比較，*P<0.05

3 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患兒治療過程中均未出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、氣喘、空腹血糖降低、局部皮膚破潰、血常規(guī)及肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生，深部組3例患兒瘤體周圍出現(xiàn)脫屑，2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，混合組2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，淺表組1例患兒瘤體周圍出現(xiàn)脫屑，1例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%，三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

2008年Léauté-Labrèze等[8]首次報(bào)道應(yīng)用普萘洛爾治療IH取得成功以來大量臨床研究均證實(shí)非選擇性β受體阻滯劑治療IH安全有效，現(xiàn)已成為治療IH的一線藥物，其作用機(jī)制可能為減少血管內(nèi)NO釋放，促進(jìn)血管收縮；抑制細(xì)胞增生及血管生成；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[9-10]。馬來酸噻嗎洛爾是已知作用最強(qiáng)的非選擇性β受體阻滯劑，其作用效果是普萘洛爾的8倍，局部外用噻嗎洛爾聯(lián)合口服普萘洛爾治療IH可在作用途徑上相互協(xié)同，不僅提高臨床療效，還可適量減少普萘洛爾的口服劑量。近年來文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合用藥的臨床有效率卻差異較大，從60%～90%不等[11-12]，分析原因可能與不同研究中IH臨床分型的構(gòu)成比不同有關(guān)。本研究基于病變侵及深度將IH分為淺表型、深部型和混合型，觀察聯(lián)合用藥對不同分型IH的療效差異，結(jié)果顯示不同臨床分型IH的臨床有效率存在顯著差異，其中淺表型有效率最高達(dá)89.5%，深部型最低為64.4%。

嬰幼兒在1歲之前皮膚屏障功能并未發(fā)育完全，有利于藥物的滲透吸收，淺表型和混合型IH均存在乳頭真皮層病變，皮損表淺[13]。馬來酸噻嗎洛爾利用其脂溶性的特性可以被皮膚快速吸收，到達(dá)病變部位[14]，加之來自血液循環(huán)普萘洛爾的協(xié)同作用，使淺表型和混合型IH獲得較好的治療效果。本研究根據(jù)視覺模擬評分動(dòng)態(tài)評價(jià)不同分型IH的治療效果，結(jié)果顯示，淺表型和混合型IH患兒治療后顏色和大小VAS評分均快速升高，治療4個(gè)月后便顯著高于深部型患兒，淺表型和混合型IH治療6個(gè)月后臨床有效率也均顯著高于深部型IH。Danarti等[15]研究也認(rèn)為普萘洛爾和噻嗎洛爾聯(lián)合用藥對淺表型和混合型IH患兒的療效優(yōu)于深部型，與本研究結(jié)果一致。

深部型IH的增生期更長，深部異常的血管形成會(huì)造成局部缺氧，進(jìn)一步促進(jìn)血管新生，導(dǎo)致深部型IH的治療往往較淺表型和混合型困難[16]。局部外用噻嗎洛爾難以達(dá)到位于皮下組織的病灶，而且聯(lián)合用藥時(shí)減少了普萘洛爾的口服劑量，導(dǎo)致最終到達(dá)病灶發(fā)揮作用的藥量少于其它兩種類型的IH，因此聯(lián)合用藥對深部型IH的療效不佳。本研究中深部型患兒治療后顏色和大小VAS評分均上升緩慢，治療6個(gè)月后的臨床有效率顯著低于淺表型和混合型患兒。

嬰幼兒用藥不良反應(yīng)一直備受家長及社會(huì)的關(guān)注。Takechi等[17]研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒口服普萘洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率與服藥劑量呈正相關(guān)，接受3 mg/(kg·d)劑量的嬰幼兒比1 mg/(kg·d)劑量的嬰幼兒發(fā)生腹瀉的幾率更高(分別為22.0%和14.0%)，氣道痙攣發(fā)生率也更高(分別9.0%和6.0%)。本研究聯(lián)合用藥中口服普萘洛爾劑量選擇了1 mg/(kg·d)的較低劑量，因此可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)外用噻嗎洛爾進(jìn)入血液循環(huán)的藥量極少，除少數(shù)患兒局部發(fā)生脫屑和色素改變外，全身不良反應(yīng)罕見[18]。本研究中146例患兒聯(lián)合應(yīng)用普萘洛爾和噻嗎洛爾治療后總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%(9/146)，低于以往文獻(xiàn)報(bào)道中單藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。張凱馳等[19]研究也認(rèn)為在局部外用馬來酸噻嗎洛爾的同時(shí)可以適量減少普萘洛爾的口服劑量，既可以提高療效，又能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，口服普萘洛爾聯(lián)合局部外用噻嗎洛爾治療IH具有較高的臨床療效，同時(shí)可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，但對不同分型IH的療效不盡相同，對淺表型和混合型IH的療效顯著，對深部型IH療效相對較低，臨床工作中應(yīng)根據(jù)患兒血管瘤的類型、深度等因素制定個(gè)體化治療方案，以獲得最佳治療效果。