溶劑對磺胺甲基嘧啶溶劑化合物形成的影響

2020-04-06 07:25:48張霞周玲尹秋響

化工學報 2020年2期

張霞，周玲，尹秋響

（1 中國石油化工股份有限公司大連石油化工研究院，遼寧大連116041； 2 化學工程聯合國家重點實驗室，天津大學化工學院，天津300072）

引言

溶劑和化合物分子形成溶劑化合物現象非常常見。Infantes 等[1]對劍橋結構數據庫（CSD，版本5.26）進行的調查統計，結果表明數據庫（101244 種單晶結構）中約6.5%（6558 種）的有機化合物晶體結構為水合物形式。Lee 等[2]通過對2009 年十大暢銷小分子藥物以及九種常見的非處方類藥物的統計分析，發現大部分藥物均存在溶劑化合物和多晶型現象，其中排名第一的暢銷藥阿托伐他汀鈣目前已知具有高達41種溶劑化合物和多晶型。

從生產實踐來說，篩選溶劑化合物是開發化學品生產操作過程的前提[3-5]，系統的溶劑化合物研究對結晶溶劑和晶型的篩選[6]、結晶工藝優化[7]、化學品的形態調控[8]、晶型純度控制[9-10]、產品的理化性質的控制[11-13]及后續的工藝操作設計等方面具有重要的理論指導意義。科學研究方面，溶劑化合物的相關研究能夠為深入理解超分子化學和晶體工程提供視角。類似于多晶型和藥物共晶[14-17]，溶劑化合物晶體結構的研究能夠發現晶體內部分子的循環堆積方式，更深入地理解分子構象變化和分子識別過程，為溶劑化合物的預測提供理論指導和研究思路。因此，對溶劑化合物的研究具有重要的理論意義和現實意義。

1 實驗材料和方法

1.1 藥品試劑與儀器

藥品試劑：磺胺甲基嘧啶（SMZ）購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司（純度99%）；N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙腈購于天津市江天化工技術有限公司，均為分析純。

儀器：AL104 電子天平（Mettler Toledo），玻璃夾套式結晶器（75 ml,天津市易普佳科技有限公司）；磁力攪拌器（EMS-9A,天津歐諾儀器儀表有限公司），低溫水浴(CKDC-2006,南京梵帝朗)，循環水式多用真空泵(SHB-IIIA，鄭州長城科工貿有限公司)，熱重分析儀（TGA/DSC, 1/SF, Mettler Toledo），掃描電鏡(SEM，Hitachi X650)，粉末X 射線衍射儀（D/MAX 2500，Rigaku，Tokyo，Japan），傅里葉紅外光譜儀（TENSOR27，Bruker（DE））。

1.2 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的篩選與制備

本文主要采用懸浮轉化方法進行溶劑化合物的篩選與制備，具體步驟如下：將結晶器夾套兩端連接低溫水浴，然后開啟并設定循環水浴于25℃下恒溫；將一定量的溶劑加入結晶器中，在磁力攪拌速率為300 r/min 攪拌下恒溫一段時間，緩慢向溶劑中加入過量的溶質；溶液懸浮轉化12 h 后，將溶液降溫至10℃，過濾并室溫干燥得到晶體產品；然后對干燥后的晶體進行一系列表征。

1.3 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物單晶的培養與解析

本文中磺胺甲基嘧啶及其溶劑化合物的單晶采用溶劑緩慢蒸發法培養。首先將過量的溶質分別加入一定量的溶劑中，配制成15℃下的飽和溶液；然后每種飽和溶液分別取10 ml 左右加入20 ml的小燒杯中；隨后用扎有小孔的保鮮膜封住小燒杯，并將小燒杯放入預熱好的30℃的烘箱中。待小燒杯中的晶體長出足夠單晶衍射分析的尺寸時，取出進行單晶X射線衍射解析。

2 實驗結果與討論

2.1 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的篩選與表征分析

通過懸浮轉化的方法，依次篩選與制備出磺胺甲基嘧啶在所使用17種溶劑中得到的產品，產品的PXRD 結果如圖1 所示。圖1 中磺胺甲基嘧啶在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜四種溶劑體系中得到的產品PXRD 譜圖與所使用的磺胺甲基嘧啶PXRD 譜圖不同。通過對比PXRD 及熱重分析，發現磺胺甲基嘧啶與N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺形成了溶質與溶劑為1∶1 的溶劑化合物，且這兩種溶劑化合物與文獻報道[20]的結果一致。

由圖2(a)可以得出，磺胺甲基嘧啶與N-甲基吡咯烷酮所形成的溶劑化合物脫溶劑溫度為50～130℃，失重量為30.22%，但由于實驗產品未完全干燥，失重量包含一部分表面溶劑，實際溶劑化合物中溶劑含量應略低于相應值。當SMZ 與NMP 兩組分摩爾比為1∶1時，SMZ-NMP 溶劑化合物理論溶劑含量為27.28%，實驗值與理論值相差不大。由圖2(b)可以得出，磺胺甲基嘧啶與二甲基亞砜所形成的SMZ-DMSO 溶劑化合物脫溶劑溫度為45～110℃，失重量為23.54%，此實驗值與摩爾比為1∶1 的磺胺甲基嘧啶二甲基亞砜溶劑化合物的理論溶劑含量（22.82%）接近。根據以上分析，SMZ-DMF、SMZDMA、SMZ-NMP 和SMZ-DMSO 四種溶劑化合物中溶質與溶劑的摩爾比為1∶1，也稱為單溶劑化合物。

圖1 磺胺甲基嘧啶在篩選溶劑中所得產品的粉末XRD譜圖Fig.1 XPRD patterns of products obtained from screening solvents

圖2 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的TGA&DSC圖Fig.2 TGA and DSC curves of SMZ solvates

圖3 磺胺甲基嘧啶及溶劑化合物的SEM圖Fig.3 SEM images of SMZ and SMZ solvates

由圖3 中SEM 照片可知，SMZ 形成溶劑化合物后，晶體的形態變化均比較明顯。SMZ 晶型Ⅱ為接近正方體的塊狀晶體；形成的SMZ-DMF 和SMZDMSO溶劑化合物均為片狀晶體；SMZ-DMA 溶劑化合物為長的棒狀晶習；SMZ-NMP 溶劑化合物為短粗的棒狀晶體。

圖4 不同SMZ溶劑化合物的FTIR圖Fig.4 FTIR of different SMZ solvate

表1 溶劑性質及篩選所得到的晶型Table 1 Properties of used solvents and obtained forms

2.2 溶劑性質及篩選得到的晶型

根據Gu等[23]對溶劑按理化性質的分類，可知能與三種磺胺類物質形成溶劑化合物的四種溶劑（NMP、DMF、DMA 和DMSO）均屬于同一類Group 6。而且，Group 6 中僅包括以上四種溶劑，因此磺胺類物質溶劑化合物的形成必然與溶劑的理化性質有關。

圖5 研究中使用的一些溶劑的分子結構Fig.5 Molecular structures of some solvents used for solvates investigated herein

表2 磺胺甲基嘧啶晶型Ⅱ和三種溶劑化合物的單晶結構數據Table 2 Crystallographic data for SMZ form Ⅱand SMZ solvates（SMZ-DMF，SMZ-DMA and SMZ-NMP）

根據之前的研究[19]，溶劑的氫鍵供體能力α和受體能力β可以在一定程度上反映溶質與溶劑間氫鍵能力的大小，極化度π*可以評估溶質與溶劑間范德華力的大小。如表1 中所示，對于能形成溶劑化合物的四種溶劑其α值均趨于零，同時它們的β和π*值都很大。同時，對于那些α值不趨于零、β和π*值低于70的溶劑，得到的晶體均為磺胺甲基嘧啶穩定晶型Ⅱ。根據甲酰胺和乙腈的溶劑性質，可知僅具有較大的π*值也不能形成相應的溶劑化合物。由于磺胺甲基嘧啶含有兩種氫鍵供體基團氨基(—NH2)和亞氨基(—NH—)，而能形成溶劑化合物的四種溶劑關鍵在于它們均具有較高的受體能力。因此，可以推測磺胺甲基嘧啶形成溶劑化合物主要是通過溶質與溶劑間的氫鍵相互作用進行分子自組裝，溶劑的氫鍵受體能力的增加有利于磺胺甲基嘧啶氫鍵溶劑化合物的形成。

2.3 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的晶體結構分析

SMZ 晶型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZNMP 溶劑化合物單晶結構數據如表2 中所示，其中SMZ 晶型Ⅱ屬于正交晶系，空間群為Pn21a。而SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化物均屬于三斜晶系，空間群為P1ˉ，溶質與溶劑的化學計量比均為1∶1，結果與由熱重分析失重量計算的一致。

根據Matzger 等[24]的研究，一般物質形成溶劑化合物主要有兩種結構方面的推動力：一種情況是主體分子本身的堆積排布有許多空隙，溶劑的進入能夠降低空隙率，提高堆積效率[25]；另一種情況是物質本身具有潛在的分子間相互作用基團，例如能夠形成氫鍵的基團[26]，分子本身的這些基團不能完全相互匹配，外來溶劑的進入可以形成更強更穩定的分子間相互作用。也有一些物質同時包含這兩種驅動力，這種情況主要是通過靜電力和范德華相互作用共同降低了晶體的自由能[27-28]。第一種推動力主要來自一些分子體積小、進入晶格比較容易的溶劑；而具有第二種推動力的溶劑篩選的主要原則是依賴于溶劑的基團。

堆積效率主要根據堆積系數Ck進行判斷，計算公式如下[29-30]

其中，Z為晶胞中的分子數；V(mol)晶胞中分子的體積，V(cell)為晶胞的體積。

據單晶結構數據，計算得到磺胺甲基嘧啶及它的溶劑化合物堆積系數如圖6中所示。對于磺胺甲基嘧啶和其三個溶劑化合物，堆積系數最高的為SMZ-NMP 溶劑化合物，堆積系數最低的為SMZDMF 溶劑化合物。也就是說，形成溶劑化合物后相比于SMZ 的穩定晶型Ⅱ，它們的堆積效率并不是全部增大。因此，這種物質的溶劑化合物形成的原因不是由于溶劑分子填充于晶格中的空腔中，應該是由于溶質分子與溶劑分子間的氫鍵相互作用導致形成氫鍵溶劑化合物。

圖6 SMZ晶型Ⅱ和它們相應的溶劑化合物的堆積系數Fig.6 Packing coefficients of SMZ form Ⅱand its solvates

2.4 晶體中分子堆積結構分析

對比圖7 發現，SMZ 晶型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZDMA 和SMZ-NMP 溶劑化合物的四種結構中均形成一維的椅子形氫鍵網絡（1D）,且SMZ-DMF 、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化合物溶質SMZ分子堆積形式與SMZ 晶型Ⅱ中分子的堆積形式幾乎相同。首先兩個SMZ 分子通過N—H…N 氫鍵形成二聚體的形式；其次，SMZ 分子中磺?；难踉优c相鄰SMZ 分子氨基中的氫原子形成N—H…O氫鍵。對于SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化合物，除了SMZ 分子間形成的氫鍵網絡，SMZ 分子氨基中另一個氫原子與溶劑分子的氧原子相連形成分子間N—H…O 氫鍵。不同晶型中氫鍵鍵長如表3所示，由數據可知，SMZ 分子與溶劑分子間N—H…O氫鍵鍵長小于SMZ分子間的N—H…N和N—H…O 氫鍵鍵長。由以上已知晶體結構的分析，溶質分子與溶劑分子間的氫鍵的確為SMZ 與上述四種溶劑形成溶劑化合物的主要推動力。