復發(fā)性流產(chǎn)和反復種植失敗生殖免疫學研究進展

【中圖分類號】R56???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）02-0274-02

隨著生活水平不斷提高及輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，作為妊娠及輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥，復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）及反復種植失敗（RIF）逐漸成為國際廣泛重視的生殖健康問題之一。

1?RSA和RIF定義

目前，國內(nèi)外RSA及RIF的診斷尚不能統(tǒng)一。對于RSA，我國大多數(shù)專家認為2次或2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為RSA?[1]。對于RIF，大多數(shù)學者認為經(jīng)歷移植3次及3次以上優(yōu)質(zhì)胚胎或多次移植胚胎數(shù)量共計≥10枚依然未能獲得臨床妊娠。

2?RSA/RIF病因及分型

RSA病因多種多樣，包括父母雙方和/或胚胎染色體異常、生殖道畸形、感染、免疫等。除了不存在爭議的染色體因素及解剖異常外，而其他所能歸類的病因多為混合異常。它們可能互為因果，其中又以免疫異常為主。生殖免疫研究表明，排除染色體和解剖異常的RSA/RIF半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。其大致可分為自身免疫異常型及同種免疫異常型兩種。

2.1?自身免疫異常型

2.1.1?抗磷脂抗體是針對磷脂及其結(jié)合蛋白成分產(chǎn)生的自身抗體，主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗磷脂酸抗體等。各種磷脂為形成機體細胞膜的主要成分，正常生理狀態(tài)不被機體的免疫系統(tǒng)識別。在病理狀態(tài)下，磷脂的極性端暴露到細胞外表面，刺激機體產(chǎn)生抗磷脂抗體。其致病機理可能為：（1）損傷內(nèi)皮細胞，引起胎盤血管栓塞，從而導致RSA/RIF;（2）抑制滋養(yǎng)細胞分化及子宮胎盤發(fā)育從而導致妊娠失敗;（3）直接具有胚胎毒性作用導致不孕/RSA/RIF。

2.1.2?抗核抗體（ANA）是一組抗細胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白或此類物質(zhì)的分子復合物的總稱。其致病機制在于：ANA與抗原產(chǎn)生的免疫復合物可沉并損傷蛻膜血管，影響胎盤發(fā)育，導致流產(chǎn);ANA與RNA相關(guān)抗原結(jié)合可引起RNA轉(zhuǎn)錄的障礙，影響DNA復制，干擾細胞分裂，影響胚胎的生長發(fā)育，而導致RSA/RIF.

2.1.3?其他與RSA/RIF相關(guān)的自身抗體?自然流產(chǎn)女性的抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗透明帶抗體及甲狀腺自身抗體陽性率明顯升高。

2.2?同種免疫異常型

對于母體而言胎兒是一種特殊的同種半異體移植物，母體之所以不會排斥胎兒，是因為母胎界面通過母方來源的免疫細胞和胎兒來源的絨毛膜外滋養(yǎng)細胞以及其他間質(zhì)細胞，產(chǎn)生各種細胞因子，形成有利于維持正常妊娠的免疫微環(huán)境，如果免疫微環(huán)境失調(diào)則會導致RSA/RIF的發(fā)生。

2.2.1?封閉抗體即抗丈夫淋巴細胞抗體。正常妊娠時母體對胎兒父系抗原識別，產(chǎn)生相應(yīng)的保護性抗體即封閉抗體。有研究通過檢測反復自然流產(chǎn)和正常孕婦血清中的封閉抗體，反復自然流產(chǎn)患者陰性率明顯高于正常孕婦。

2.2.2?T輔助細胞根據(jù)其分泌的因子類型而劃分，Th1型細胞主要分泌白介素-2等細胞因子，介導機體細胞免疫和炎癥反應(yīng)，對胚胎有免疫損傷作用;Th2型細胞分泌白介素-4等細胞因子，主要介導機體B細胞增殖、抗體產(chǎn)生和同種免疫耐受狀態(tài)的維持，對胚胎起免疫保護作用。Th1型免疫被系統(tǒng)抑制;Th2型細胞因子在母胎界面優(yōu)勢表達，有利于妊娠維持。隨著對Th細胞的進一步探索，研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和Th17細胞并參與相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。其中Treg細胞是一個具有免疫應(yīng)答負調(diào)節(jié)功能的?CD4+T淋巴細胞亞群，對機體維持外周T細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。

2.2.3?自然殺傷（NK）細胞是一類具有自發(fā)細胞毒活性的淋巴細胞，除具有殺傷靶細胞的功能外，還有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。蛻膜中NK細胞含量豐富，可促進滋養(yǎng)細胞生長，使滋養(yǎng)細胞侵入子宮肌層的深度受限，還可清除異常的胎盤細胞。根據(jù)其抗原不同分為兩類：一類為CD56?+CD16-，約占90%，對胚胎起免疫防護作用;?另一類為CD56+CD16+，約占10%，具有免疫排異作用。

3?治療

因為免疫相關(guān)的RSA/RIF分類較多，需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進行有針對性的治療。

3.1?自身免疫異常型

自身免疫異常RSA/RIF的治療主要有兩方面：一是抑制免疫反應(yīng)，常用藥物為糖皮質(zhì)激素（潑尼松等）和免疫球蛋白;二是預防血栓形成，如阿司匹林和（或）肝素抗凝治療。糖皮質(zhì)激素抑制抗體的產(chǎn)生，尤其對于自身抗體陽性，無高凝狀態(tài)或有出血傾向的患者可以使用。但長期服用糖皮質(zhì)激素，妊娠期發(fā)生糖尿病、早產(chǎn)和感染的風險增加。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨特性抗體，靜脈注射免疫球蛋白治療RSA/RIF的作用機制尚不清楚，可能與其彌補RSA/RIF保護性抗體的不足，同時與NK細胞受體結(jié)合封閉其殺傷功能關(guān)，其主要副作用是頭痛、過敏反應(yīng)，但不增加早產(chǎn)的風險。阿司匹林和肝素的主要作用機制是抗凝特性，肝素有免疫調(diào)節(jié)的特性，而阿司匹林可減少血小板聚集。長期使用肝素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和血小板減少的副作用，應(yīng)補充鈣劑和維生素D。

3.2?固有免疫異常型

針對封閉抗體陰性的RSA/RIF患者進行主動免疫治療即細胞免疫治療（LIT）。然而目前對LIT的有效性尚存在爭議。2016年RSA診治共識中指出，雖然目前對LIT治療仍有較大爭議，但仍有臨床實踐證明，免疫治療對防治早期RSA/RIF有一定療效?[2]。

綜上所述，免疫因素在RSA/RIF患者中可能有一定作用，但其作用的機制及我們臨床治療中的干預措施如何并無定論，因此，在未來我們需要更多、更大量的研究來確定其機制及作用。

參考文獻

[1] 謝幸，茍文麗.?婦產(chǎn)科學[M].8?版.?北京：人民衛(wèi)生出版社，?2013：3-8.

[2] 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組.?復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識.?中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

作者簡介：

以善佳（1984-），女，回族，廣西，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：生殖醫(yī)學、婦產(chǎn)科教學。

基金項目：

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費科研課題《免疫凝血相關(guān)復發(fā)性流產(chǎn)和反復種植失敗患者生育治療的全程管理》（編號：Z20170859）