HO-1生物醫(yī)學功能研究進展

詹奇盛 麻雪晴 李華

【摘?要】血紅素加氧酶-1（HO-1）是血紅素降解的關鍵酶，具有器官保護功能。近年來發(fā)現(xiàn)HO-1除了器官保護以外，還對心血管疾病、糖代謝以及在腫瘤的發(fā)展中起到重要的作用。本文通過對HO-1對缺血再灌注損傷、腫瘤、心血管以及傷口恢復的調節(jié)的生物學功能作一綜述。

【關鍵詞】HO-1、器官保護、心血管疾病、創(chuàng)傷愈合、腫瘤

【中圖分類號】R197???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）02-0274-01

1?器官保護作用：

HO-1在心肌缺血、腦缺血等多種實驗模型中都能起到器官保護功能，但是目前對于HO-1器官保護的相關機制還不明確。研究顯示在肝細胞中的HO-1可以抑制白細胞粘附和炎癥細胞的表達并促進了巨噬細胞極化，從而最終減輕肝組織缺血再灌注損傷（IRI）。HO-1也可以降低細胞自噬，從而降低肝IRI[1]。而在腹主動脈瘤手術等手術中IRI中，HO-1抑制炎癥因子的釋放降低內皮細胞損傷，從而發(fā)揮器官保護的功能[2]。

2?在心血管疾病中作用

HO-1能夠降低心血管疾病，研究顯示HO-1可以減少NOS酶表達從而抑制血漿脂質過氧化，實現(xiàn)降低動脈粥樣硬化損傷[3]。HO-1的降解產物也可以降低細胞中ROS含量從而降低血管和心肌免受氧化損傷，此外HO-1和膽紅素還可以通過抑制NF-Kβ的活化，減弱TNF-α誘導的VCAM-1和E-選擇素的上調表現(xiàn)出抗炎作用[4]。HO-1降解血紅素的中間產物CO還可以活化sGC和增加血小板cGMP水平，抑制血小板聚集延緩血栓形成并舒張血管，并且CO可以激活血管平滑肌細胞的鈣激活鉀通道和調節(jié)內源性血管收縮劑從而舒張血管降低血壓[5]。此外在內皮細胞和血管平滑肌細胞中，CO能通過激活p38?MAPK通路和增強鳥苷酸環(huán)化酶活性發(fā)揮抗細胞凋亡的作用，而HO-1的缺失會顯著增加血管平滑肌細胞對氧化應激和細胞凋亡的敏感性[6]。但也有報道HO-1和膽紅素的過表達也會促進血管平滑肌細胞的凋亡，在血管平滑肌細胞中CO和膽紅素降低心血管疾病發(fā)病風險[7]。

3?促進傷口愈合的作用

在糖尿病的小鼠模型中，由于HO-1表達量降低導致其傷口難以愈合，在恢復了HO-1正常表達后這些小鼠的傷口愈合速度明顯加快，表明HO-1對傷口愈合有促進作用[8]。在外界的某些刺激下如局部傷口等，使傷口局部的HO-1表達增加，使抗炎因子和促血管生成素釋放增加，從而加快炎癥反應進程達到促進傷口愈合的作用。此外，HO-1降解血紅素中間產物CO也可以通過抑制促炎因子如TNF-α等直接發(fā)揮抗炎作用，幫助傷口愈合，同時CO還能抑制血小板的激活和聚集從而間接的抑制血小板誘導所產生的致炎反應，游離的鐵可以調節(jié)巨噬細胞向M2型即抗炎表型發(fā)展從而達到抗炎的作用[9]。

4?HO-1在癌癥的作用

氧化應激是引起細胞癌變的一個重要原因，過量的活性氧可引起DNA的氧化損傷，并在較高程度上導致基因突變和癌變。HO-1在多種惡性腫瘤中均有增高，HO-1對腫瘤發(fā)展是雙重作用的[10]，HO-1在膠質瘤等腫瘤中已被證實具有促進血管生成的作用[11]，HO-1由于抗凋亡等作用還對癌細胞起保護作用，這降低放化療藥物對癌細胞的殺傷效果，并防止癌細胞凋亡和自噬，甚至促進癌細胞的增殖和轉移，此外，HO-1表達上調與抗腫瘤治療的耐藥性有關[12]。但是研究報道HO-1能抑制腫瘤發(fā)展作用，HO-1降解產生的游離鐵過度堆積可以引起鐵下垂。鐵下垂往往伴有脂質過氧化以及谷胱甘肽的消耗，從而損害細胞膜的流動性、通透性和完整性，最終導致細胞死亡，已被證實與癌癥進展有相互關系。HO-1的中間產物通過消除活性氧（ROS）起到抗氧化的作用，進而起到抑制頭頸部鱗狀細胞癌的生長。

總結：

HO-1廣泛分布于哺乳動物多種組織細胞中，起到抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能發(fā)揮器官保護作用，但是目前對于HO-1器官保護的相關機制還不明確，還有待進一步研究。甚至HO-1在某些功能中研究的結果截然不同，比如在HO-1在腫瘤發(fā)展中的研究，一方面又顯示抑制腫瘤發(fā)展，另一方面又報道具有促進腫瘤發(fā)展。因此，HO-1生物醫(yī)學功能還有待進一步深入系統(tǒng)的研究。

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作者簡介：

詹奇盛（1999-），男，漢族，浙江省龍游縣，本科，湖州師范學院醫(yī)學院2016?本科在讀，研究方向：器官保護。

麻雪晴（1998-），女，漢族，浙江省蘭溪市人，湖州師范學院2016?級本科在讀，研究方向：臨床醫(yī)學。

通訊作者：

李華（1984-），男，浙江淳安人，博士，湖州師范學院，副教授，研究方向：器官保護與體外循環(huán)。

基金項目：

2018年和2019年湖州師范學院大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目重點項目