抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病九例臨床分析

付玉姣 郭靜 史娜娜 寧心強(qiáng) 韋芳林 鄭艷青 鄭冬燕 曹存巍

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，南寧 530021

馬爾尼菲籃狀菌病（talaromycosis marneffei，TSM）是由馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的機(jī)會(huì)性真菌感染。既往認(rèn)為，TSM多發(fā)生在艾滋病、惡性腫瘤等免疫受損人群，而近年來發(fā)現(xiàn)“免疫正常”人群也可患此病［1］。我們?cè)谂R床中觀察到數(shù)例HIV陰性TSM患者，這些患者同時(shí)還合并Sweet綜合征。既往文獻(xiàn)中，合并Sweet綜合征的感染以非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）多見［2］，合并TSM的報(bào)道極少，一些學(xué)者提出一種由抗γ干擾素（IFN-γ）自身抗體所致的、成人發(fā)病的免疫缺陷疾病［3-5］。本研究擬通過總結(jié)我院HIV陰性伴Sweet綜合征的TSM患者臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，提示臨床關(guān)注Sweet綜合征與HIV陰性TSM的關(guān)系及這一新興的抗IFN-γ自身抗體導(dǎo)致的免疫缺陷性疾病。

病例資料

2013年4月至2018年4月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的9例HIV陰性TSM合并Sweet綜合征患者，Sweet綜合征的診斷依據(jù)1986年Su和Liu修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，TSM的診斷依據(jù)臨床無菌標(biāo)本在雙相真菌培養(yǎng)出TM。排除與自身結(jié)締組織病、腫瘤、妊娠、藥物相關(guān)的Sweet綜合征患者。本研究通過廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批號(hào)：2013（KY-E-008）］。所有受試者均簽署知情同意書。

9例患者中男5例，女4例，平均發(fā)病年齡50歲，3例患者有竹鼠接觸或食用史。患者均呈播散性感染，其共同表現(xiàn)為長期不規(guī)則發(fā)熱（體溫＞38℃）、反復(fù)多部位淋巴結(jié)腫大、咳嗽、咳痰、皮疹、消瘦、貧血；常見首發(fā)癥狀為頸部淋巴結(jié)明顯腫大（4例），咳嗽、咳痰（3例）或皮疹（2例）。9例患者均有典型Sweet綜合征皮疹，急性發(fā)作，伴明顯疼痛，好發(fā)于四肢，常多發(fā)，可不對(duì)稱分布（圖1）；皮損組織病理主要表現(xiàn)為真皮層中性粒細(xì)胞浸潤，無白細(xì)胞碎裂性血管炎表現(xiàn)（圖2）。Sweet綜合征皮損組織行PAS、抗酸染色均陰性，細(xì)菌、真菌、結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性。Sweet綜合征可發(fā)生在致病菌確診之前或之后。患者臨床特征見表1。

實(shí)驗(yàn)室檢查

9例患者HIV抗體、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體、抗核提取物抗體（ENA）、類風(fēng)濕因子、補(bǔ)體（C3、C4）、腫瘤標(biāo)記物（AFP、CA199、CA125、CA153等）篩查均陰性。CD4、CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率檢查結(jié)果見表1。6例患者臨床標(biāo)本NTM培養(yǎng)陽性，例6、例7感染的NTM分別經(jīng)PCR分子鑒定為膿腫分支桿菌、Mycobacterium colombiense。B超或CT提示,全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，常見累及部位為頸部、腋窩、鎖骨上窩、縱膈、肺門、腹股溝、腹主動(dòng)脈旁。淋巴結(jié)活檢提示反應(yīng)性增生（早期）、壞死性肉芽腫性淋巴結(jié)炎（后期）。

圖1 抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病患者Sweet綜合征皮疹表現(xiàn) 1A：例9手部呈境界清楚的紅色類圓形斑塊，呈假水皰樣改變；1B：例3手部水腫性紫紅色斑塊；1C：例6手部紫紅色類圓形斑塊

圖2 例9手部Sweet綜合征皮疹組織病理 真皮乳頭水腫，真皮內(nèi)彌漫性以中性粒細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤（HE×50、×100）

表1 9例抗γ干擾素自身抗體陽性伴Sweet綜合征的馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床資料

抗IFN-γ自身抗體檢測(cè)

于本院體檢中心隨機(jī)入組107例健康人及我科診治的HIV陽性的TSM患者19例為對(duì)照。107例健康人既往無基礎(chǔ)疾病史，男55例，女52例；19例HIV陽性TSM患者，男16例，女3例，未見合并Sweet綜合征。結(jié)果顯示，9例患者抗IFN-γ自身抗體均陽性，滴度始終高于1∶100，19例HIV陽性TSM患者及107例健康人均陰性。

治療及預(yù)后

9例患者確診Sweet綜合征后予口服20～30mg/d醋酸潑尼松片治療2～3周，皮疹消退，停用。所有患者在未明確致病菌前均接受短期抗細(xì)菌、抗病毒及試驗(yàn)性抗結(jié)核等多種抗感染治療，效果不佳，明確致病菌后，予以針對(duì)性抗感染治療。抗TM治療：5例予靜脈滴注兩性霉素B脂質(zhì)體50～70 mg/d，3例予靜脈滴注伏立康唑（負(fù)荷劑量6 mg·kg-1·12 h-1，維持劑量4 mg·kg-1·12 h-1）治療14 ～ 21 d，改口服伊曲康唑或伏立康唑0.2 g每日2次；1例口服伊曲康唑0.2 g每日2次。每3個(gè)月復(fù)診1次，綜合判斷患者臨床指標(biāo)（臨床癥狀及體征、血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、微生物檢查），總療程不少于12個(gè)月。6例抗NTM治療：2例依據(jù)菌種鑒定及藥敏結(jié)果，予口服鹽酸乙胺丁醇片 15 mg·kg-1·d-1、鹽酸莫西沙星片0.4 g/d、克拉霉素緩釋片0.5 g/d；另4例予經(jīng)驗(yàn)性選擇靜脈滴注注射用頭孢西丁鈉（1.5 g/d），口服鹽酸乙胺丁醇片15 mg·kg-1·d-1、鹽酸莫西沙星片0.4 g/d、克拉霉素緩釋片0.5 g/d等藥物中3～4種聯(lián)合治療，總療程不少于12個(gè)月。

予針對(duì)性抗感染治療后，隨訪3個(gè)月，8例患者臨床指標(biāo)（臨床癥狀及體征、微生物培養(yǎng)、胸部CT或全身骨顯像、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率）逐漸好轉(zhuǎn)。持續(xù)隨訪12個(gè)月，7例存在新發(fā)或復(fù)發(fā)感染。持續(xù)隨訪36個(gè)月，3例死亡（表1）。例2因誤診、延遲診斷，于發(fā)病后5個(gè)月死于馬爾尼菲籃狀菌膿毒血癥；例1、例3接受抗感染治療一度好轉(zhuǎn)，但均因經(jīng)濟(jì)原因未能堅(jiān)持長期規(guī)律治療，分別死于發(fā)病后39個(gè)月、51個(gè)月。

討 論

2004年德國科學(xué)家［4-5］提出，抗IFN-γ自身抗體所致的獲得性成人免疫缺陷綜合征是一種新興的、成人發(fā)病的免疫缺陷疾病。TSM多發(fā)生在艾滋病、惡性腫瘤等免疫受損人群，2010年我國香港學(xué)者［3］報(bào)道了這種抗IFN-γ自身抗體所致免疫缺陷患者合并TM感染的病例，引起了我們的注意。我們?cè)谂R床工作中收集了9例既往無HIV感染或其他與免疫抑制相關(guān)病史的TSM患者，9例患者外周血均多次檢測(cè)到抗IFN-γ自身抗體，而健康人及TSM合并HIV感染對(duì)照患者檢測(cè)結(jié)果均為陰性，這提示抗IFN-γ自身抗體參與本研究中非HIV感染TSM的發(fā)病。另外，我們還進(jìn)行了功能實(shí)驗(yàn)、中和實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了患者血漿中抗IFN-γ自身抗體的存在。此外本文9例患者除感染TM之外，還合并其他多種感染，病原體包括：NTM（6例）、水痘-帶狀皰疹病毒（4例）、沙門氏菌（2例）。我們認(rèn)為，本文9例無HIV感染患者感染TM可能與抗IFN-γ自身抗體所致免疫缺陷有關(guān)。

本研究9例患者均合并Sweet綜合征，Sweet綜合征皮疹典型，而TSM均為成年后起病，累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床癥狀不典型，診斷困難。9例患者中TSM、NTM感染平均確診時(shí)間分別為9、14個(gè)月，存在誤診的情況。一方面，多數(shù)臨床醫(yī)生未意識(shí)到Sweet綜合征與TM、NTM感染的相關(guān)性，未開展針對(duì)性檢查，且TM、NTM等病原菌隱藏部位隱匿，標(biāo)本難采集，培養(yǎng)陽性率低。另一方面，該類免疫缺陷綜合征患者易同時(shí)或先后出現(xiàn)多重感染，例6在就診14個(gè)月時(shí)確診NTM感染，予聯(lián)合抗分支桿菌治療后病情一度好轉(zhuǎn)，在第28個(gè)月新發(fā)皮疹、淋巴結(jié)腫大伴發(fā)熱，曾考慮NTM感染復(fù)發(fā)，但調(diào)整抗分支桿菌治療方案后治療效果不佳，而后于淋巴結(jié)、面部膿腫培養(yǎng)出TM，予抗真菌治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。既往文獻(xiàn)中合并Sweet綜合征的感染，致病菌以NTM多見，而本研究9例致病菌是TM，考慮與廣西是TSM高發(fā)地有關(guān)。在TSM的高發(fā)地區(qū)如我國兩廣地區(qū)，對(duì)于此類患者，需考慮TM感染的可能。值得注意的是，分析Sweet綜合征發(fā)生與致病菌確診先后順序及療效，發(fā)現(xiàn)6例患者Sweet綜合征的發(fā)生早于致病菌的確診，其中3例死亡，2例復(fù)發(fā)，1例穩(wěn)定；其余3例患者Sweet綜合征的發(fā)生晚于致病菌的確診，其療效2例穩(wěn)定、1例治愈。提示Sweet綜合征發(fā)生與致病菌確診先后的順序可能是決定療效好壞的因素之一。但Sweet綜合征為何發(fā)生在抗IFN-γ自身抗體陽性TSM，其具體機(jī)制仍待研究。

本文9例患者Sweet綜合征經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，效果良好，對(duì)于TM和NTM感染采用針對(duì)性抗感染治療。綜合患者臨床癥狀及體征、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、微生物培養(yǎng)以及停藥后隨訪情況等指標(biāo)判斷患者療效。多數(shù)患者臨床癥狀可緩解，但存在復(fù)發(fā)、缺乏公認(rèn)停藥標(biāo)準(zhǔn)的問題。有研究提出，環(huán)磷酰胺或者利昔妥單抗可做為替代或聯(lián)合抗感染治療方案［7-8］，但需要進(jìn)一步的大樣本研究。

另外，經(jīng)觀察9例患者外周血抗IFN-γ自身抗體滴度變化較大，考慮與病原體種類、病情嚴(yán)重程度、反復(fù)感染次數(shù)等多種因素相關(guān)。本次研究只初步證實(shí)外周血抗IFN-γ自身抗體的存在。而抗IFN-γ自身抗體的滴度變化及相關(guān)影響因素、具體致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上，對(duì)于合并Sweet綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、反復(fù)淋巴結(jié)腫大、咳嗽、咳痰、貧血、消瘦的HIV陰性患者，若常規(guī)抗感染效果不佳，在排除腫瘤、內(nèi)分泌、結(jié)締組織病、妊娠、藥物等因素后，應(yīng)考慮抗IFN-γ自身抗體所致的免疫缺陷綜合征可能，警惕TM等感染的發(fā)生。需采集多部位臨床標(biāo)本行細(xì)菌、真菌及非結(jié)核分枝桿菌的鏡檢、培養(yǎng)、病理檢查或分子鑒定，從而實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突