黑素細(xì)胞痣1 011例的特殊組織病理學(xué)特征分析

劉琬 王巧賢 高小曼 楊敏 孫凱律 傅裕 常建民

北京醫(yī)院皮膚科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 100730

黑素細(xì)胞痣是一種常見的皮膚良性腫瘤，可發(fā)生于各個(gè)年齡及任何部位。皮損組織病理通常可見表皮與真皮交界處和/或真皮內(nèi)痣細(xì)胞呈巢狀或散在分布。在病理閱片中，我們發(fā)現(xiàn)除了這種經(jīng)典的病理學(xué)表現(xiàn)，還可見一些特殊的病理學(xué)特征，如神經(jīng)化、脂肪增生、結(jié)締組織增生等。本文回顧1 011例黑素細(xì)胞痣患者的特殊組織病理學(xué)特征及年齡、性別、部位等資料，并分析它們之間的關(guān)系。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

北京醫(yī)院皮膚科2005年1月至2019年1月經(jīng)組織病理確診的黑素細(xì)胞痣1 011例。排除惡性黑素瘤或可疑惡性黑素瘤患者。收集患者的臨床資料、取材部位、病理亞型等。

二、皮損組織病理

取材部位包括頭皮、面頸部、軀干、四肢、手足及外陰，病理亞型包括交界痣、混合痣及皮內(nèi)痣。特殊組織病理表現(xiàn)有角質(zhì)層色素顆粒、神經(jīng)化、神經(jīng)纖維瘤樣、脂肪增生、脂肪增生伴神經(jīng)化、結(jié)締組織增生、血管增生、痣細(xì)胞松解/假血管或假淋巴管腔樣結(jié)構(gòu)、裂隙、痣細(xì)胞沿附屬器分布（分為痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺分布、沿小汗腺分布、沿毛囊/皮脂腺及小汗腺分布）、痣細(xì)胞沿血管分布。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

1 011例患者，男289例（28.6%），女722例（71.4%），年齡7～86（40.90±19.19）歲。皮損發(fā)生及取材部位：軀干402例（39.8%），面頸部268例（26.5%），四肢 138例（13.6%），手足 133例（13.2%），頭皮53例（5.2%），外陰17例（1.7%）。病理亞型：皮內(nèi)痣580例（57.4%），混合痣333例（32.9%），交界痣98例（9.7%）。

二、特殊組織病理學(xué)表現(xiàn)

有神經(jīng)化、脂肪增生、脂肪增生伴神經(jīng)化的女性患者占所有女性患者的比例高于有此表現(xiàn)的男性患者，有此表現(xiàn)的患者就診年齡亦高于無(wú)此表現(xiàn)的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有其他特殊組織病理學(xué)表現(xiàn)患者的年齡、性別分布與無(wú)該表現(xiàn)的患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.角質(zhì)層色素顆粒：96例（9.5%）患者有角質(zhì)層色素顆粒表現(xiàn)（圖1），此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=104.07，P ＜ 0.01），手足部位（31.6%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表現(xiàn)在不同病理亞型中的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=119.42，P ＜0.01），交界痣（32.7%）高于混合痣、皮內(nèi)痣（16.2%、1.7%，均P＜0.01）。見表2。

表1 1 011例黑素細(xì)胞痣患者的特殊組織病理學(xué)特征及年齡、性別情況

2.神經(jīng)化：172例（17.0%）有神經(jīng)化表現(xiàn)（圖2）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=75.70，P ＜0.01），頭皮部（62.3%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（24.8%）高于混合痣（8.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=37.30，P ＜ 0.01）。見表2。

3.神經(jīng)纖維瘤樣：僅3例有神經(jīng)纖維瘤樣表現(xiàn)（圖3），男1例，女2例；發(fā)生于面頸部2例，四肢1例；病理亞型均為皮內(nèi)痣。由于樣本量小，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

圖1 黑素細(xì)胞痣皮損特殊組織病理表現(xiàn)（HE×200） 角質(zhì)層可見大量色素顆粒 圖2 神經(jīng)化（HE×100） 痣細(xì)胞呈纖維狀外觀，胞質(zhì)淺嗜酸性和波浪狀核（C型痣細(xì)胞） 圖3 神經(jīng)纖維瘤樣（HE×40） 真皮內(nèi)可見由梭形或S形細(xì)胞組成的腫瘤，細(xì)胞排列雜亂，境界清楚，腫瘤上方可見散在痣細(xì)胞或痣細(xì)胞巢 圖4 脂肪增生（HE×100） 4A：痣細(xì)胞間可見群集脂肪細(xì)胞；4B：脂肪細(xì)胞僅位于痣細(xì)胞下方；4C：脂肪細(xì)胞僅位于毛囊下方

表2 有特殊組織病理學(xué)特征的黑素細(xì)胞痣患者的皮損部位及病理亞型情況［例（%）］

4.脂肪增生：155例（15.3%）有脂肪增生表現(xiàn)（圖4）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=141.05，P＜0.01），頭皮部（64.2%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（20.9%）高于混合痣（10.2%，χ2=17.03，P＜0.01）。見表2。脂肪細(xì)胞僅位于痣細(xì)胞下方的為20例（圖4B），僅位于毛囊下方的為8例（圖4C），這種現(xiàn)象多見于女性，由于樣本量小，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

5.脂肪增生伴神經(jīng)化：70例（6.9%）有脂肪增生伴神經(jīng)化表現(xiàn)（圖5）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=161.48，P ＜ 0.01），頭皮部位（52.8%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（9.7%）高于混合痣（4.2%，χ2=8.88，P ＜ 0.01）。見表2。

6.結(jié)締組織增生：18例（1.8%）有此表現(xiàn)（圖6）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率及不同病理亞型的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.25、1.61，P＞0.05）。見表2。

7.血管增生：313例（31.0%）有血管增生表現(xiàn)（圖7）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=122.02，P＜0.01），頭皮部位（73.6%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（43.3%）高于混合痣（18.6%，χ2=57.09，P＜0.01）。見表2。

8.痣細(xì)胞松解/假血管或假淋巴管腔樣結(jié)構(gòu)：203例（20.1%）有此表現(xiàn)（圖8）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=74.41，P＜0.01），頭皮部位（39.6%）高于軀干、四肢、手足（均P＜0.01），但與面頸、外陰比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（27.1%）高于混合痣（13.5%，χ2=22.56，P ＜0.01）。見表2。

9.裂隙：384例（38.0%）有此表現(xiàn)（圖9）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=110.47，P ＜0.01），軀干部（50.7%）高于四肢、手足、頭皮（均P＜0.05），但與面頸、外陰比較比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣患者中的發(fā)生率（49.1%）高于混合痣（29.7%，χ2=32.70，P＜0.01）。見表2。

10.痣細(xì)胞沿附屬器分布：502例（49.7%）可見痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺分布表現(xiàn)。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=222.77，P＜0.01），面頸部位（79.1%）高于其他部位（均P＜0.05）。此表現(xiàn)在皮內(nèi)痣的患者中的發(fā)生率（59.5%）高于混合痣（47.1%，χ2=13.01，P ＜0.01）。見表2。其中81例可見痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺向深部穿通（圖10A），此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.44，P=0.01），軀干部（48/402例，11.9%）高于面頸、手足（13/268、7/133，均P ＜ 0.05），但與頭皮、四肢、外陰（2/53、9/138、2/17）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

207例（20.5%）可見痣細(xì)胞沿小汗腺分布（圖10B），此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.05，P ＜0.01），四肢（34.0%）高于手足（P＜0.01），但與其他部位比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

138例（13.6%）可見痣細(xì)胞同時(shí)沿毛囊/皮脂腺及小汗腺分布（圖10C）此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.04，P ＜0.01），面頸部（19.8%）高于手足、軀干（均P＜0.05），但與其他部位比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

11.痣細(xì)胞沿血管分布：20例（2.0%）有此表現(xiàn)（圖11）。此表現(xiàn)在不同部位的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.67，P ＜0.01），四肢（8.7%）高于軀干、手足（均P＜0.01）。在混合痣患者中的發(fā)生率（4.2%）高于皮內(nèi)痣（1.0%，χ2=9.92，P ＜0.01）。見表2。

討 論

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)黑素細(xì)胞痣的研究多為其臨床表現(xiàn)與病理表現(xiàn)的關(guān)系及誤診率、惡變率等方面的研究，缺乏對(duì)其特殊組織病理學(xué)特征的研究。本研究分析1 011例黑素細(xì)胞痣標(biāo)本的特殊組織病理學(xué)特征及其與年齡、性別、部位和病理亞型之間的關(guān)系，探討其可能的發(fā)生機(jī)制。

圖11 痣細(xì)胞沿血管分布（HE×100）

部分黑素細(xì)胞痣的痣細(xì)胞發(fā)展成梭形細(xì)胞或施萬(wàn)細(xì)胞樣特征，呈纖維狀外觀、胞質(zhì)淺嗜酸性和波浪狀核，被稱為神經(jīng)化［1］，這種黑素細(xì)胞痣稱為神經(jīng)痣。Akiyama等［2］認(rèn)為，神經(jīng)痣的痣細(xì)胞是由Schwann細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來(lái)或是正常痣細(xì)胞自然衰老或成熟的結(jié)果，該說(shuō)法目前被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可［3］。本研究中神經(jīng)化的發(fā)生率為17.0%，有神經(jīng)化表現(xiàn)者的就診年齡高于無(wú)此表現(xiàn)的患者，女性多見，好發(fā)于頭皮。推測(cè)年齡及頭皮部位易受紫外線照射，是加速痣細(xì)胞衰老或成熟的因素。皮內(nèi)痣患者中神經(jīng)化的發(fā)生率高，與其他研究結(jié)果一致［1，4］。皮內(nèi)痣是黑素細(xì)胞痣發(fā)展的“最終階段”，而出現(xiàn)神經(jīng)化是痣細(xì)胞衰老或成熟的表現(xiàn)，這也進(jìn)一步印證了皮內(nèi)痣是神經(jīng)痣常見的病理亞型。神經(jīng)纖維瘤樣黑素細(xì)胞痣組織病理可見真皮內(nèi)境界清楚的腫瘤，腫瘤上方可見痣細(xì)胞巢，腫瘤內(nèi)細(xì)胞排列紊亂，呈梭形或S形。既往認(rèn)為該現(xiàn)象常見于皮內(nèi)痣［1］，本研究3例有神經(jīng)纖維瘤樣表現(xiàn)的患者也為皮內(nèi)痣，推測(cè)其原因，一是神經(jīng)纖維瘤樣黑素細(xì)胞痣可能是廣泛神經(jīng)化的表現(xiàn)；二是這種表現(xiàn)可能屬于分化異常，痣細(xì)胞與神經(jīng)纖維瘤細(xì)胞起源相同，均來(lái)源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，可能在分化過程中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致此現(xiàn)象的發(fā)生。

本研究中脂肪增生的發(fā)生率為15.3%，有脂肪增生者的就診年齡高于無(wú)此表現(xiàn)的患者，女性多見，常見的病理亞型是皮內(nèi)痣，這與其他研究結(jié)果一致［1-7］。曾令濟(jì)等［6］認(rèn)為，黑素細(xì)胞痣中的痣細(xì)胞可與脂肪細(xì)胞同時(shí)發(fā)生、共同存在，兩者并發(fā)是痣細(xì)胞衰老或成熟的表現(xiàn)，由此表現(xiàn)的患者就診年齡較高也體現(xiàn)了這一點(diǎn)。既往研究［6-7］認(rèn)為，伴脂肪增生的黑素細(xì)胞痣常見于面頸部，F(xiàn)ernandez-Flores等［7］推測(cè)這種部位分布可能與面頸部的脂肪組織來(lái)自神經(jīng)嵴細(xì)胞，與痣細(xì)胞來(lái)源相同有關(guān)。而好發(fā)于頭皮的機(jī)制可能與神經(jīng)化相似。另外，我們還發(fā)現(xiàn)某些黑素細(xì)胞痣中，脂肪細(xì)胞僅位于痣細(xì)胞或毛囊下方，而痣細(xì)胞間無(wú)脂肪細(xì)胞，這些脂肪細(xì)胞似承托著上方的痣細(xì)胞或毛囊，阻止其向下方生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象此前尚未見報(bào)道，其原因目前尚不清楚。脂肪增生和神經(jīng)化均被認(rèn)為是痣細(xì)胞衰老或成熟的表現(xiàn)，本研究中脂肪增生和神經(jīng)化同時(shí)出現(xiàn)的發(fā)生率為6.9%。除此之外，黑素細(xì)胞痣衰老或成熟的其他特征還包括巨細(xì)胞形成、黏液變性、黃瘤化等［1］。

某些情況下，黑素細(xì)胞痣中的膠原纖維排列致密，出現(xiàn)明顯增生，鏡下嗜伊紅染色明顯，稱為結(jié)締組織增生性色素痣。這種情況下痣細(xì)胞常呈梭形，分布于膠原束之間［4］。本研究中結(jié)締組織增生的發(fā)生率為1.8%，多見于女性，以皮內(nèi)痣居多，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與Sidiropoulos等［8］研究結(jié)果一致。此現(xiàn)象曾被認(rèn)為是Spitz痣的一種老化現(xiàn)象或特殊亞型［9］。

有些黑素細(xì)胞痣中可見血管明顯增多、排列緊密，纖維基質(zhì)豐富，類似血管性腫瘤，稱為血管瘤樣痣［7］。本研究中血管增生的發(fā)生率為31.0%，年齡、性別間無(wú)差異，但既往研究認(rèn)為，血管瘤樣痣多見于女性，推測(cè)可能與激素影響有關(guān)［7］。頭皮為好發(fā)部位，推測(cè)可能與頭皮部位血管較多、血供豐富有關(guān)。常見的病理亞型是皮內(nèi)痣，與其他研究結(jié)果一致［4］。

通常情況下黑素細(xì)胞痣的痣細(xì)胞在真皮內(nèi)呈巢狀或散在分布，細(xì)胞間無(wú)明顯間隙。但有時(shí)痣細(xì)胞間可出現(xiàn)間隙，類似細(xì)胞松解；痣細(xì)胞常較小，呈圓形或卵圓形，有時(shí)痣細(xì)胞還可排列成一層，出現(xiàn)類似血管或淋巴管的假管腔樣結(jié)構(gòu)［4］，稱為痣細(xì)胞松解/假血管或假淋巴管腔樣結(jié)構(gòu)。一般情況下黑素細(xì)胞痣的痣細(xì)胞間排列緊密，僅見膠原纖維，但部分黑素細(xì)胞痣痣細(xì)胞間或膠原纖維間可出現(xiàn)明顯縫隙或裂隙，但裂隙周圍痣細(xì)胞結(jié)構(gòu)、形態(tài)正常。有學(xué)者推測(cè)，此現(xiàn)象是由取材時(shí)局麻藥注射或組織制片處理等引起的人工現(xiàn)象［10-11］。

本研究中痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺分布的發(fā)生率為49.7%，常見的病理亞型是皮內(nèi)痣，與其他研究結(jié)果一致［4］。好發(fā)于面頸部，推測(cè)可能與該部位毛囊、皮脂腺豐富有關(guān)。有學(xué)者推斷，這種現(xiàn)象可能由胚胎時(shí)期神經(jīng)嵴細(xì)胞向皮膚遷移過程中引起［7］。痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺向深部穿通的現(xiàn)象在混合痣中更多見，推測(cè)毛囊周圍可能存在一些物質(zhì)，吸引痣細(xì)胞在毛囊周圍聚集，并向深部穿通。本研究中，痣細(xì)胞沿小汗腺分布的發(fā)生率為20.5%，既往研究認(rèn)為，此現(xiàn)象常見的病理亞型是皮內(nèi)痣［4］，而本研究中混合痣更多見，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Morishima等［12］認(rèn)為，以小汗腺導(dǎo)管為中心增殖的黑素細(xì)胞痣可能來(lái)源于小汗腺導(dǎo)管壁的痣母細(xì)胞，且除了以小汗腺導(dǎo)管為中心生長(zhǎng)增殖外，也可在毛囊、皮脂腺及立毛肌周圍出現(xiàn)。

部分黑素細(xì)胞痣的痣細(xì)胞在真皮內(nèi)不呈巢狀分布，而是圍繞血管的外部呈套狀分布。本研究中痣細(xì)胞沿血管分布的發(fā)生率為2.0%，好發(fā)于四肢，常見的病理亞型是混合痣。有學(xué)者推斷，這種痣細(xì)胞沿血管分布的現(xiàn)象可能由胚胎時(shí)期神經(jīng)嵴細(xì)胞向皮膚遷移的過程引起［7］。

本研究還觀察到一些黑素細(xì)胞痣更為少見的病理學(xué)特征，如黏液變性、巨細(xì)胞形成、核分裂象等，因例數(shù)過少未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子可能刺激成纖維細(xì)胞生成黏液，創(chuàng)傷、藥物及各種結(jié)締組織疾病可能在黏液的產(chǎn)生及積累中發(fā)揮重要作用，而核分裂象可能與創(chuàng)傷、應(yīng)激刺激、表皮囊腫破裂或肉芽腫形成有關(guān)［13］。

綜上，本研究總結(jié)了黑素細(xì)胞痣的多種特殊組織病理學(xué)特征如神經(jīng)化、脂肪增生、血管增生、痣細(xì)胞沿毛囊/皮脂腺分布等，并與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)行對(duì)比，分析其與年齡、性別、發(fā)生部位及病理亞型的相關(guān)性，推測(cè)其發(fā)生機(jī)制可能與特殊部位的組織學(xué)結(jié)構(gòu)及痣細(xì)胞的胚胎學(xué)發(fā)生、分化及成熟、老化相關(guān)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突