布洛芬治療極低出生體重兒動脈導管未閉療效研究

陳詠琦

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院新生兒科 浙江 杭州 310000）

動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產兒常見的心血管疾病。動脈導管是胎兒循環的重要組成部分，通常在足月兒出生后不久關閉，但在小于30周的妊娠早產兒中，約70%在生后1個月是仍保持開放。在持續PDA的患兒中，60%出現PDA相關癥狀，包括腸系膜、腎、腦灌注不足以及肺過度循環引起肺水腫[1]。對早產兒尤其是低出生體重的早產兒，動脈導管未閉危害更為嚴重。布洛芬屬于新型環氧化酶抑制劑，相比吲哚美辛副作用少，藥理機制相似，均能抑制前列腺素E2（PGE2）合成，促進動脈導管的閉合[2]。本研究回顧了本中心1年的極低出生體重兒布洛芬治療的療效，并進行分析。

1.資料與方法

1.1 一般資料

我院2017年1月—12月出生的極低出生體重兒（出生體重＜1500g），通過床旁B超確診動脈導管未閉，且發生血流動力學意義，即發生hsPDA，根據布洛芬應用后的療效，分為觀察組（布洛芬治療1～2個療程后多次復查超聲心動圖關閉，共81例）和對照組（布洛芬治療1～2個療程后多次復查超聲心動圖仍未關閉，共14例）。排除7天內放棄治療或轉院或死亡的患兒。hsPDA定義：發生血流動力學改變，動脈導管直徑＞1.5mm，伴有以下臨床表現之一：心臟雜音、心動過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟擴大[3]。

1.2 治療方法

PDA藥物治療，采用布洛芬混懸液口服治療，首次劑量10mg/kg（0.5ml/kg），第2、3天劑量減至5mg/kg（0.25ml/kg），共3次完成。第一個療程結束仍未關閉，且血流動力學改變明顯，于第一療程結束5天后給予第2個療程。同時給予早產兒常規對癥治療，適當限制液體輸入，維持血氧飽和度穩定及酸堿平衡。治療期間密切關注患兒尿量，腎功能及有無出血傾向。

1.3 研究方法

收集了采用布洛芬治療的動脈導管未閉的極低出生體重兒的圍產期資料和新生兒資料。圍產期資料包括：母親年齡，妊娠期高血壓，宮腔感染，妊娠期糖尿病，膽汁淤積。新生兒資料包括：性別，出生體重，出生胎齡，生后10分鐘內是否給氧，1～5分鐘Apgar評分。奧爾森規范計算Z值并定義的生長受限程度，根據Z值分為三組：Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5[4]。

1.4 統計學方法

用SPSS20.0統計軟件進行數據統計分析，其中計數資料以例數和百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2.結果

共95例PDA極低出生體重兒應用布洛芬治療，其中通過治療后PDA關閉81例（85.3%），通過治療后未關閉14例（14.7%）。比較了布洛芬關閉組和未關閉組的母親年齡、妊娠期高血壓、宮腔感染、妊娠期糖尿病及膽汁淤積，兩組之間無統計學差異，見表1。布洛芬關閉組合未關閉組的性別、胎齡、出生體重、有無窒息史之間無統計學差異，生后有輸氧史的患兒其PDA更不易關閉，兩組比較差異顯著（P＜0.05），關閉組的5分鐘Apgar評分低于未關閉組，差異顯著（P＜0.05），見表2。

表1 兩組之間圍產期資料比較

表2 兩組之間新生兒資料比較[n（%）]

根據Z值分為Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5三組，比較關閉組與未關閉組之間差異，發現Z值＜-2相比Z值≥-2的早產兒，其布洛芬治療PDA效果不佳，更不容易關閉（P＜0.05），見表3。

表3 兩組之間Z值比較[n（%）]

3.討論

前列腺素（PG）是導致動脈導管開放的關鍵因素，抑制前列腺素合成導致大多數嬰兒導管閉合[5]。然而約30%～40%的早產兒對PG抑制沒有反應，需進行藥物治療或手術關閉[6]。布洛芬是PG合成酶抑制劑，通過抑制機體有效合成PG，降低血中PG的水平，促進動脈導管平滑肌收縮與閉合[7]。

然而一系列因素可能導致布洛芬治療失敗。高瑛等[8]研究發現，小胎齡、低出生體重、宮內窘迫、出生窒息病史、呼吸窘迫綜合征、感染、呼吸支持、導管直徑、導管兩端壓差、導管水平峰值流速等是引起PDA藥物治療失敗的高危因素。Boghossian NS等[4]認為PDA沒有關閉的患兒母親更少得高血壓。沒有關閉PDA的嬰兒女性更多，胎齡更小，出生體重更小，更容易得敗血癥。Z值在-2到-0.5的嬰兒PDA需要手術的可能性更高。而我們的研究發現，Z值＜-2的嬰兒應用布洛芬相比Z值＞0.5的嬰兒較不容易關閉。生后5分鐘內新生兒復蘇過程中使用氧氣的極低出生體重兒，布洛芬關閉PDA的療效較未使用氧氣的患兒差。PDA未關閉的患兒其5分鐘Apgar評分較關閉的患兒低，但兩者均值大于7分。這可能與這部分患兒在評分在8～9分時未在復蘇過程中使用氧氣有關。出生后初期氧分壓升高，誘導DA平滑肌細胞收縮是DA功能性關閉中最主要的過程。Kajimoto等[8]研究認為，足月兒DA氧分壓增高可使線粒體產生較多的細胞內活性氧（ROS），從而使Rho激酶達到活化狀態，促使DA持續收縮。而對于早產兒，因線粒體產生ROS的功能尚不成熟，氧依賴的Rho激酶表達不足，導致氧誘導的DA收縮無力或延遲。而極低出生體重兒早期接受氧分壓可能過高，氧負荷也可能影響PDA的關閉[9]。

綜上所述，Z值＜-2的極低出生體重兒PDA關閉率較低，考慮藥物的不良反應，對其進行藥物治療需謹慎。早期的氧負荷可能會影響PDA的關閉，提示對極低出生體重兒生命早期合理應用氧療至關重要。