聯合異甘草酸鎂治療抗結核藥引起的藥物性肝損傷療效與安全性評價

姚禎 萬盼婷(通訊作者 ) 王萍 蘇雨

（1 南京醫科大學第二附屬醫院藥學部 江蘇 南京 210011）

（2 南京醫科大學藥學院 江蘇 南京 210029）

結核病一直以來都是全世界共同關注的重點疾病之一。到目前為止，中國已經成為結核病的高花費國家，結核病的發病人數位居世界第三位[1]。常用的一線抗結核藥包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等，二線結核藥包括喹諾酮類、大環內酯類、吩噻嗪類、氨基糖苷類等[2]。目前臨床采取的治療方案多數為四個一線藥物聯合使用，由于治療時間長，且四聯用藥對患者身體傷害較大，容易導致多種不良反應，其中以藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）最為常見[3-4]。DILI 是服用抗結核藥最常見也是最嚴重的不良反應之一，其發生率約占所有不良反應的10%～15%[5]，嚴重者會導致拖延治療時間、被迫中斷治療、急性肝衰竭甚至死亡[6-8]。因此藥物性肝損傷在很大程度上阻礙了結核病患者的治療療效和進程。

為了能讓結核病患者的治療順利進行，臨床采用異甘草酸鎂等藥物治療藥物性肝損傷，由于目前國內缺少有關異甘草酸鎂對于抗結核藥引起的藥物性肝損傷的系統評價研究，因此本文通過Meta分析法對異甘草酸鎂治療后的總有效率、各項肝功能及不良反應等結局指標進行評估，同時使用TSA0.9軟件對其總有效率進行試驗序貫分析，從而討論相比于現在臨床其他藥物治療方法，異甘草酸鎂的療效和安全性是否值得在臨床合理應用及推廣。

1.資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外已發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），排除無法獲取全文的文獻。

1.1.2 研究對象 ①均符合中華肝病學分會《病毒性肝炎防治方案》制訂的肺結核診斷標準[9]。②經標準抗結核化療方案的治療，在治療過程中發生藥物性肝損傷。③無既往肝病史，在進行抗結核藥物治療前無嚴重心、肺、腎及全身系統疾病，性別不限。④肝功能在治療前是正常水平，彩色B超檢查排除乙型、丙型病毒性肝炎的血清學標志物均顯陰性。⑤全部患者入院時經肝功能檢查、用藥病史等全部符合抗結核藥物所致肝損傷的診斷標準，并在在治療期間內沒有使用其他會導致藥物性肝損傷的藥物[10]。

1.1.3 干預措施 治療前兩組患者均停止使用抗結核藥物。聯合異甘草酸鎂組（觀察組）使用異甘草酸鎂或常規對癥治療、常規保肝治療+異甘草酸鎂，對照組采用甘草酸二銨注射液、復方甘草酸單銨S、復方甘草酸片、硫普羅寧等其他保肝藥物或聯合用藥等治療措施。

1.1.4 結局指標 （1）將療效的判定標準定為2周后得總有效率，判斷依據劃分成三類，分別為：①顯效：接受治療2周后臨床癥狀消失，肝功能指標恢復正常；②有效：患者治療后臨床癥狀有所好轉或有好轉趨勢，肝功能檢查主要指標明顯下降；③無效：患者接受治療后，臨床癥狀、肝功能無變化。總有效率=（顯著+有效）例數/總例數×100%。（2）安全性指標為治療2周后不良反應事件的發生率。

1.2 排除標準

①沒有對照數據比較的研究；②同一作者重復投遞的研究；③非中、英文文獻；④綜述文獻、會議內容文獻等回顧性分析文獻；⑤不符合本次納入標準的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索以下中、英文數據庫的文獻：中國期刊全文數據庫（CNKI）、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、EMbas、萬方數字化期刊全文庫、Cochrane Library和維普中文科技期刊全文數據庫。另外通過翻閱圖書、年鑒等工具書補充相關資料。檢索時限均為建庫至今。中文檢索詞：“異甘草酸鎂”、“治療”、“抗結核藥”、“藥物性肝損害”；英文檢索詞：“magnesium isoglycyrrhizinate”；“treatment”；“drug-induced liver damage”；“anti-tuberculosis drugs”。

1.4 資料篩選和提取

由兩名研究者獨立進行文獻摘要、選題部分的閱讀和篩選，根據排除標準初步排除不相關文獻，再對符合納入標準的文獻進行全文閱讀，最后確定納入研究的文獻。提取內容包括：①題目、研究類型、第一作者、出版時間；②病例數、干預措施；③結局指標、不良反應指標，按照各組總人數及事件發生總人數進行分類提取。

1.5 偏倚風險評價

由兩名研究者按Cochrane質量手冊評價納入研究的文獻，具體評價內容包括：①是否采用隨機分配方法。②盲法是否完善。③是否分配方案隱藏。④是否選擇性報告結果。⑤結果數據是否完整。⑥是否存在引起高度偏倚風險的其它因素。⑦失訪或退出。分別再進行交叉核對，若遇到觀點不同可通過討論或第三方解決。

1.6 統計學方法

采用Revman5.3軟件分析納入的研究數據。計數資料使用比值比（OR）和風險比（RR）為效應指標，比值比（OR）評價總有效率，風險比（RR）評價不良反應。計量資料使用均數差（MD）為效應指標。以上兩種類型數據提供用95%的置信區間（CI），并均進行異質性檢測。當異質性檢測結果P＞0.1且I2＜50%時，采取固定效應模型進行分析；反之，當檢測結果P＜0.1且I2＞50%時，采用隨機效應模型進行分析。

2.結果

2.1 檢索與篩選結果

檢索流程圖如下（見圖1）。檢索共計文獻416篇，根據納入標準和排除標準篩選所有文獻后，初步納入文獻31篇，最后納入符合標準研究的文獻14篇[9-20]。其中中文文獻14篇，英文文獻0篇。

圖1 檢索流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險結果

所納入的14項隨機對照試驗的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。共計藥物性肝損害患者1169例，其中實驗組626例，對照組543例。此14項研究中有5項說明隨機分配方法，1項說明分配隱藏、說明盲法，1項有失訪，見表1、表2。

表2 納入研究的偏倚風險評估表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 共納入14項RCT研究[10-23]，選擇固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯合異甘草酸鎂組與對照組之間差異有統計學意義[OR=5.26，95% CI（3.86，7.18），P＜0.00001]（見圖2）。聯合異甘草酸鎂組總有效率明顯高于對照組。由以上14項RCT研究繪制漏斗圖（見圖3），由圖可見所有研究圍繞中心線基本呈對稱分布，且向中間集中，沒有發表性偏倚，結果穩健可信。

圖2 兩組患者治療后總有效率比較森林圖

圖3 兩組患者治療后總有效率比較漏斗圖

2.3.2 丙氨酸轉氨酶（ALT）水平 共納入14項RCT研究[10-23]，選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯合異甘草酸鎂組與對照組之間差異有統計學意義[MD33.75，95%CI（-40.57，-26.93），P＜0.00001]（見圖4）。聯合異甘草酸鎂組治療后ALT水平明顯低于對照組。

圖4 兩組患者治療后丙氨酸轉氨酶（ALT）水平比較森林圖

2.3.3 門冬氨酸轉氨酶（AST）水平 共納入12項RCT研究[11-13，15-19，20-23，14-20]，選擇隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示，聯合異甘草酸鎂組與對照組之間差異具有統計學意義[MD=-31.53，95% CI（-39.33，-23.73），P＜0.00001]（見圖5）。聯合異甘草酸鎂組治療后AST水平明顯低于對照組。

圖5 兩組患者治療后門冬氨酸轉氨酶（AST）水平比較森林圖

2.3.4 總膽紅素（TBIL）水平 共納入7項RCT研究[12，14-15，18，20，22-23]，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯合異甘草酸鎂組與對照組之間差異有統計學意義[MD=-8.57，95% CI（-17.21，-0.07），P=0.05]（見圖6）。聯合異甘草酸鎂組治療后TBIL水平明顯低于對照組。

圖6 兩組患者治療后總膽紅素（TBIL）水平比較森林圖

2.3.5 不良反應發生率 共納入7項RCT研究[11，14-15，19-22]，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯合異甘草酸鎂組與對照組之間差異無統計學意義[RR=0.61，95% CI（0.29，1.24），P=0.17]（見圖7）。聯合聯合異甘草酸鎂組治療后不良反應發生率與對照組無統計學差異。

圖7 兩組患者治療后不良反應發生率比較森林圖

2.4 敏感性分析

排除文獻方法進行敏感性分析，對總有效率、ALT、AST指標所納入文獻進行逐一排除，重新進行meta分析合并效應量，將新的合并結果與未排除前的合并結果進行對比。經逐一排除后得兩者結果一致，說明敏感性低，故此meta分析的結果穩健可信。

2.5 試驗序貫分析（TSA）

誤概率設定為α＝0.05，以樣本量為期望信息值（RIS），采用TSA0.9軟件進行分析。結果表明，與其它未聯合異甘草酸鎂治療肝損傷相比，觀察組能增加治療的有效率。在做Meta分析時并沒有應用到TSA方法，故并不能判斷所得出的結果是否假陽性的可能。故將有效率應用TSA后，結果顯示，雖然累積的信息量沒有達到RIS，但Z-曲線已和界值相交，說明聯合異甘草酸鎂治療組的有效率已經得到證實，故不需要更多的試驗進一步驗證。

圖8 總有效率的試驗序貫分析

3.討論

全球共有22個結核病高負擔國家，中國就是其中之一。長期應用抗結核藥物會發生不同程度的藥物不良反應，而藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是服用抗結核藥最常見亦是最嚴重的不良反應，據不完全統計抗結核藥物性肝損傷的發生率約占所有不良反應的10%～15%[5]。故臨床上在抗結核治療期間如發生藥物性肝損傷會及時采取各種保肝措施來治療。藥物性肝損傷是指由藥物及其代謝產物引起，目前發病機制不明。DILI患者癥狀有時表現不明顯，只能檢測出轉氨酶指標略有升高，很容易忽略或誤診，只有少數患者會表現出乏力、皮膚潮紅、皮疹瘙癢等癥狀[24-25]。

當結核病患者發生藥物性肝損傷時臨床采用的治療方案首先是及時停藥觀察，其次是使用保肝藥輔助治療，避免加重病情轉為肝衰竭[26-27]。目前臨床常用保肝藥物有異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽、乙酰基半胱氨酸和多烯磷脂酰膽堿等。研究顯示[28]，在抗結核治療期間給予保肝藥治療的患者，DILI發生率遠低于單獨使用抗結核藥物。本文列舉的異甘草酸鎂屬于第4代甘草酸制劑，是甘草酸的優勢構型，起效快，對肝臟具有很高的靶向性，可通過抗炎、保護肝細胞膜等途徑而達到保肝作用，對于急、慢性肝病都有較好的治療效果。可以有效使丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）等肝功能指標水平恢復正常水平，保護肝細胞。

根據Meta分析結果，聯合異甘草酸鎂或是單用異甘草酸鎂相較于其他治療方法來說，有效率好并能有效改善ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平。有效率經試驗序貫分析結果可靠。且異甘草酸鎂產生的不良反應較輕微，減少結核病患者被迫中斷治療的情況。

本文納入研究表明，異甘草酸鎂及其他保肝藥物都有面部水腫、血糖升高、頭暈、低血鉀等不良反應，但異甘草酸鎂的發生率更低、反應更輕微，而且在停藥后可以自行恢復，但對于有高血壓、低血鉀的患者需慎重用藥；而其他保肝藥如多烯磷脂酰膽堿的皮疹及皮膚瘙癢等副反應發生率較高；還原性谷胱甘肽會導致惡心嘔吐、乏力、腹瀉等，發生率低且患者對其耐受性好，但其護肝效果不如異甘草酸鎂。

綜合分析可知，對于抗結核藥引起的藥物性肝損傷，使用異甘草酸鎂治療具有較高的有效性和安全性，不良反應輕，具有臨床應用價值。。

本次納入的局限性：隨機分配方案的隱藏方法和盲法提及僅有一篇，有可能存在發表偏倚。此外納入的樣本量不多，可能遺漏未發表資料，因此還需要收集更多高質量、大規模的相關研究加以確證。