他克莫司聯合潑尼松治療特發性膜性腎病效果觀察

許琳 呂學愛 駱青

（泰安市中心醫院 山東 泰安 271000）

特發性膜性腎病（IMN）是膜性腎病（MN）中原因不明的一種發病類型，其高發年齡為50歲左右人群，約占MN比例的32%～48%。目前發病機制不明，其臨床表現多樣，屬于難治性腎病綜合征，現代醫學主要給予糖皮質激素和免疫抑制劑治療，但療效欠佳。他克莫司是一種新型的免疫抑制劑，當前臨床除常規用于腎移植抗排斥反應外，還用于狼瘡性腎炎、局灶階段性腎小球腎炎等。選取特發性膜性腎病患者作為對象，分別采用潑尼松聯合環磷酰胺、潑尼松聯合他克莫司治療，并進行為期12個月的隨訪觀察，探索特發性膜性腎病腎病免疫干預療效及安全性，為臨床治療特發性膜性腎病提供臨床依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料

抽取2015年6月—2016年6月于我院腎內科住院，經腎活檢病理檢查確認的60例原發性膜性腎病。排除腫瘤相關性膜性腎病、藥物或毒物相關性腎病等患者。將對象隨機分為兩組，潑尼松聯合環磷酰胺組（對照組）患者28例，男性16例，女性12例，平均年齡（32.67±8.46）歲；潑尼松聯合他克莫司組（治療組）患者32例，男性18例，女性14例，平均年齡（34.63±14.54）歲。

1.2 治療方法

對照組：口服潑尼松1mg/（kg·d），8周后開始減量，每周減5.00mg；減至20.00mg時，每2周減5mg；治療10個月后，以5.00mg/d維持治療。環磷酰胺0.6g/2周，總量8～10g。治療組：潑尼松潑尼0.5mg/（kg·d），8周后開始減量，每月減5.00mg；以5.00mg/d維持治療。他克莫司起始口服劑量為0.05mg/（kg·d），分2次于餐前口服；服用2周后，檢測全血藥物谷濃度，連續治療6個月后開始逐漸減量。每月檢測他克莫司谷濃度。

1.3 評價指標

1.3.1 療效與安全性評價 分別在第1、3、6、12個月時各隨訪1次，監測療效指標為24h尿蛋白定量、血清肌酐、肝功、血脂等。

1.3.2 療效判斷標準 療效分為：（1）完全緩解。尿蛋白轉陰，24h尿蛋白定量＜0.5g，血清白蛋白大于35g/L，血清肌酐正常。（2）部分緩解。24h尿蛋白定量＞0.5g，且下降超過基礎值的50%，血清白蛋白＞30g/L，血清肌酐正常。（3）無效。上述實驗室指標無明顯改善或加重。主要終點：尿蛋白轉陰。次要終點：Scr較基線水平升高≥50%或GFR下降較基線≥25%進入ESRD，失訪或嚴重不良反應。對于進入主要終點及次要終點的患者均完成24個月的隨訪。完全緩解率（CR）=完全緩解例數/總例數×100%，部分緩解率（PR）=部分緩解例數/總例數×100%，總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統計學處理。所有計量資料均采用均數±標準差（）表示，采用重復測量的方差分析進行統計學分析，并進行兩兩比較，同一組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間同期比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分率表示，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組入選人群基本情況比較

所有符合入選條件的兩組患者，在年齡、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓，治療前的血漿白蛋白水平、蛋白尿、血肌酐、血尿酸、血清膽固醇、甘油三酯經t檢驗P均＞0.05，差異無顯著性，即兩組患者在上述指標方面具有可比性。

2.2 兩組治療前后 24小時尿蛋白量比較

與治療前比較，在治療第3、6、12個月兩組24小時尿蛋白量均明顯降低，差異有統計學意義（P均＜0.05）。治療前后兩組間24h尿蛋白量比較無明顯差異性。治療組在治療第1個月起即出現明顯尿蛋白下降。兩組之間比較，在治療第3個月和治療第6個月，治療組24小時尿蛋白定量較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩者治療前后24小時尿蛋白定量的比較（，g）

表1 兩者治療前后24小時尿蛋白定量的比較（，g）

注：同組間各指標治療后與治療前比較*P＜0.05；兩組之間同期比較ΔP＜0.05。

組別 n 治療前 治療1月 t P 治療3個月 t P 治療6個月 t P 治療12個月 t P治療組 32 2.27±0.9 1.62±0.5* 2.233 0.028 0.99±0.6*Δ 2.572 0.013 0.62±0.3*Δ 2.819 0.007 0.43±0.4* 3.132 0.003對照組 28 2.19±0.6 1.95±0.3 0.948 0.331 1.52±0.4* 2.307 0.036 1.03±0.5* 2.622 0.016 0.51±0.6* 2.901 0.006 t - 1.137 1.212 - - 2.125 - - 2.572 - - 1.871 - -P - 0.326 0.273 - - 0.034 - - 0.021 - - 0.082 - -

2.3 兩組治療前后生化指標比較

兩組其他生化指標如血肌酐，血尿酸，血膽固醇，甘油三酯等檢測結果治療前后無統計學意義（P＞0.05），兩組之間相比亦無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后相關生化指標的比較（）

表2 兩組治療前后相關生化指標的比較（）

組別 時間 膽固醇（mmol/L） 甘油三酯（mmol/L） 肌酐（umol/L） 尿酸（mg/dl） t P治療組 治療前 6.43±1.92 2.69±1.54 81.9±21.5 5.1±1.3 1.235 0.254治療 1 月 6.51±1.79 2.69±1.51 80.2±19.8 5.1±1.2 1.473 0.174治療 3 月 6.53±1.85 2.67±1.61 81.6±20.3 5.2±1.2 1.693 0.080治療 6 月 6.48±1.91 2.67±1.58 81.8±21.4 5.2±1.4 1.129 0.296治療12月 6.52±1.67 2.68±1.71 80.7±20.7 5.1±1.4 1.775 0.077對照組 治療前 6.37±1.79 2.71±1.46 80.3±20.7 5.1±1.7 1.837 0.073治療 1 月 6.44±1.92 2.72±1.39 80.0±21.1 5.2±1.4 1.724 0.082治療 3 月 6.53±1.82 2.71±1.72 80.6±20.5 5.2±1.2 1.679 0.097治療 6 月 6.39±1.64 2.73±1.56 81.1±21.4 5.1±1.3 1.665 0.098治療 12 月 6.58±1.80 2.73±1.43 81.2±19.2 5.1±1.2 1.761 0.078 t-0.996 0.852 0.859 1.123 - -P-0.337 0.391 0.397 0.228 - -

2.4 兩組治療前后血漿白蛋白比較

由表3可以看出，兩組患者自治療3個月起，血漿白蛋白較治療前均明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組同期血漿白蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血漿白蛋白(g/l)比較（）

表3 兩組治療前后血漿白蛋白(g/l)比較（）

注：同組間各指標治療后與治療前比較*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療1個月 t P 治療3個月 t P 治療6個月 t P 治療12個月 t P治療組 32 34.12±6.9 34.81±6.0 1.336 0.182 38.53±6.4* 2.019 0.048 39.69±6.3* 2.576 0.018 39.85±5.7* 2.669 0.009對照組 28 33.90±7.1 34.22±5.9 1.190 0.207 37.91±6.5* 2.113 0.039 37.82±5.7* 2.612 0.019 38.69±6.1* 2.532 0.015 t - 1.641 1.354 - - 1.535 - - 1.405 - - 1.380 - -P - 0.112 0.173 - - 0.182 - - 0.117 - - 0.118 - -

2.5 兩組治療有效率比較

治療組完全緩解率為37.5%，對照組完全緩解率為21.4%，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，治療組總有效率也明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。但兩組部分緩解率無明顯差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組之間臨床治療效果的比較[n（%）]

3.討論

原發性膜性腎病是成人原發性腎小球疾病中比較常見的病理類型，最早由David Jones首先提出來的[1]。是國內外最常見的腎病綜合征病理類型之一，好發于中老年人，常伴發血栓栓塞并發癥[2-4]。目前尚不明確該疾病的發病原因，可能與人口老齡化、腎活檢的開展與普及、環境污染等因素有關[5]。該病臨床表現多樣，病程遷延，病情易于復發，預后也存在兩種相反結果：自發緩解和腎功能逐漸惡化。因此，目前對其治療存在分歧，無統一的治療方案[6]。

糖皮質激素是治療特發性膜性腎病的主要藥物，但大量臨床研究證實，單獨應用糖皮質激素，并不能使特發性模型腎病患者蛋白尿緩解或腎功能穩定，需在此藥物基礎上，加用其他免疫抑制劑，目前常用藥物有環磷酰胺、來氟米特、環孢素A、霉酚酸酯等。

他克莫司是新型神經鈣調蛋白抑制劑，在器官移植和其他免疫病治療中發揮重要作用。但是由于他克莫司的治療窗很窄，生物利用度個體差別很大，所以必須定期監測血藥濃度，進而調整他克莫司的用量，才能發揮藥物的最大作用，將藥物的毒副作用降到最低[7-8]。

本文中，患者應用他克莫司聯合潑尼松治療后1個月，24小時尿蛋白定量即出現明顯下降，相對環磷酰胺聯合潑尼松治療起效快。而且在治療第3個月和第6個月時，他克莫司治療組患者尿蛋白水平明顯低于對照組環磷酰胺組，提示他克莫司在控制蛋白尿方面可能更具優勢。同時兩組治療后，患者血漿白蛋白均有不同程度的提升；在治療效果方面，治療組在完全緩解率及總有效率方面均較對照組明顯升高，提示他克莫司聯合潑尼松治療原發性膜性腎病較潑尼松聯合環磷酰胺效果更明顯。患者應用他克莫司治療，未出現嚴重的腎小管間質損害等嚴重并發癥，提示該藥物臨床治療效果好，安全性較高。