某市抗生素類藥物不良反應報告綜合分析

胡驊 項瑋 葉明全

[摘要]目的 分析2014年1月～2016年12月某市所有醫院抗生素類藥物不良反應（ADR）報告，比較分析其數據特點，以減少抗生素不良反應的發生，促進臨床對抗生素的合理使用。方法 回顧性分析2014年1月～2016年12月某市的5630例抗生素類ADR報告，利用計算機分析系統，分析抗生素藥品不同性別、年齡、給藥途徑的ADR發生情況;分析抗生素藥品新發生ADR及全部ADR的嚴重程度;分析抗生素藥品新發生嚴重ADR累及系統器官和臨床表現;分析抗生素藥品ADR經對癥處理后的轉歸情況;分析不同抗生素藥品ADR的發生情況。結果 5630例抗生素類藥物的ADR報告中，男2617例（46.48%），女3004例（53.36%），性別不詳9例（0.16%）。抗生素類藥物引起的ADR發生年齡大多在1～10和>40～70歲;靜脈滴注的給藥途發生ADR最多;新發生的ADR為1047例（18.60%），2014和2015年的新發ADR例數高于2016年;從ADR嚴重程度分類分析，所有報告共計發生嚴重ADR為171例（3.04%），2015、2016年的嚴重ADR略微高于2014年;新發嚴重ADR臨床表現中皮膚及其附件損害最嚴重，其次為全身性損害。全部ADR報告中，共3165例（56.42%）痊愈，其中2014、2015年基本持平，2016年略有降低;共2312例（41.21%）好轉，各年度例數基本持平;共有20例出現了后遺癥（0.36%）。全部ADR報告中，發生ADR最多的抗生素為左氧氟沙星，其次為阿奇霉素和頭孢呋辛。結論 臨床治療中應采用合適的給藥途徑、給藥劑量，同時須密切關注用藥過程，時刻注意新的ADR發生，對于老人和兒童用藥須做好更細致的臨床監護工作，保證用藥安全。

[關鍵詞]抗生素類;藥品的不良反應;用藥安全;不良反應報告分析

[中圖分類號] R978.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）2（a）-0207-06

Comprehensive analysis of adverse drug reaction reports of antibiotics in a city

HU Hua1? ?XIANG Wei2? ?YE Ming-quan3

1. Drug Clinical Evaluation Center， Yijishan Hospital of Wannan Medical College， Anhui Province， Wuhu? ?241001， China; 2. Adverse Drug Reaction Monitoring Center， Anhui Province， Huangshan? ?242700， China; 3. School of Public Basics， Wannan Medical College， Anhui Province， Wuhu? ?241002， China

[Abstract] Objective To analysis the adverse drug reaction （ADR） reports of all hospitals in a city from January 2014 to December 2016， and compare the characteristics of the data to reduce the incidence of adverse reactions and promote the rational use of antibiotics in the clinic. Methods A retrospective analysis of 5630 ADR reports of antibiotics in a city from January 2014 to December 2016 was carried out. The ADR incidence of antibiotics in different gender， ages and routes of administration were analyzed by computer analysis system. The severity of new ADR and all ADRs of antibiotics were analyzed. New serious ADR involving systemic organs and clinical manifestations of antibiotics were analyzed. The outcome of antibiotic ADR after symptomatic treatment were analyzed. The occurrence of ADR in different antibiotics were analyzed. Results A total of 5630 antibiotics ADR reports， 2617 were male （46.48%）， 3004 were female （53.36%）， and 9 were unknown （0.16%）. The age of ADR caused by antibiotics was mostly between 1-10 and > 40-70 years. The most frequent ADR occured during the administration of intravenous drip. The number of new ADR was 1047 （18.60%）， and the number of new ADRs in 2014 and 2015 was higher than that in 2016. According to the classification analysis of the severity of ADR， 171 cases （3.04%） of severe ADR were reported in all reports， the severe ADRs in 2015 and 2016 were slightly higher than in 2014. In the clinical manifestations of new severe ADR， the skin and its accessories were the most severe， followed by systemic damage. In all ADR reports， a total of 3165 cases （56.42%） were cured. Among them， 2014 and 2015 were basically the same and slightly decreased in 2016. A total of 2312 cases （41.21%） improved and the number of cases was basically the same in each year. A total of 20 cases had sequelae （0.36%）. Of all the ADR reports， the Levofloxacin was the most frequently occurring ntibiotic， followed by Azithromycin and Cefuroxime. Conclusion Appropriate routes of administration and doses should be used in clinical treatment. At the same time， the medication process must be closely monitored， and the occurrence of new ADRs must be paid attention to. The elderly and children should be given more careful clinical monitoring to ensure the safety of medication.

[Key words] Antibiotic drug; Adverse drug reactions; Safety of medication; Adverse reaction report analysis

抗生素是臨床診療活動中廣泛應用的一類藥品，由于該類藥品應用范圍廣、頻次高，其藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發生與控制一直是臨床用藥安全關注的重點。近年來，針對抗生素引起的潛在的、持續性不良反應，歐洲藥品管理局（EMA）甚至暫停了西諾沙星、氟甲喹、萘啶酸等藥品的上市[1]。如何在不影響臨床診療活動的情況下，降低該類藥品不良反應發生的頻次與嚴重程度，再次成為臨床醫護人員亟待解決的問題[2-3]。本研究對某市多家醫院發生的5630例抗生素類藥物的ADR報告采用計算機系統協助整理分析[4]，總結了ADR發生特點及部分規律，為減少該類藥物不良反應的發生提高臨床用藥安全提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2014年1月～2016年12月某市的5630例抗生素類ADR報告，通過ADR綜合分析系統ADRCAS實現數據分析，利用WHO-ART術語集進行分類分析[5-6]。本研究納入的不良反應數據取自國家不良反應監測系統數據庫。

1.2方法

利用計算機分析系統的相關分析模塊對5630例抗生素類ADR報告的各項指標進行分析操作并輸出結果圖表，然后根據術語集糾正部分編碼錯誤信息并進行梳理，比較前期研究的數據[3]，針對數據問題與趨勢進行分析討論。

1.3觀察指標及評價標準

分析抗生素藥品不同性別、年齡、給藥途徑的ADR發生情況;分析抗生素藥品新發生ADR及全部ADR的嚴重程度;分析抗生素藥品新發嚴重ADR中累及系統器官及臨床表現;分析抗生素藥品ADR經對癥處理后的轉歸情況;分析不同抗生素藥品ADR的發生情況。①新發生ADR及全部ADR的嚴重程度的：新發生不良反應主要指藥品說明書中未列出的不良反應;嚴重不良反應主要指致畸、致殘以及致住院周期延長的不良反應。②ADR經對癥處理后的轉歸情況包括痊愈、好轉、后遺癥、不詳、死亡5個方面。痊愈為不良反應完全緩解;好轉為不良反應經治療后明顯減輕，但在填寫報告表時尚未痊愈;后遺癥為不良反應經治療后，未能痊愈且留有后遺癥;不詳為不良反應結局評價缺失，通常為失訪導致。有效率=（痊愈+好轉+不詳）例數/（總例數-后遺癥例數）×100%。

2結果

2.1不同性別抗生素類藥物的ADR情況

5630例抗生素類藥物的ADR報告中，男2617例（46.48%），女3004例（53.36%），性別不詳9例（0.16%）。

2.2不同年齡抗生素類藥物的ADR情況

抗生素類藥物的ADR主要發生在1～10和>40～70歲，共發生3502例（62.20%）。其中1～10歲714例（12.68%），>40～50歲870例（15.45%），>50～60歲950例（16.87%），>60～70歲968例（17.19%）（表1）。

2.3不同給藥途徑2014～2016年抗生素類藥物的ADR情況

2014～2016年抗生素類藥物靜脈滴注（71.87%）占比最高，其次為口服給藥（24.40%）和靜脈注射（2.26%）（表2）。

2.4不同年份抗生素藥品新發生ADR及全部ADR的嚴重程度分析

2014～2016年抗生素藥品新發生的ADR 1047例（18.60%），2014和2015年的新發ADR例數高于2016年。在ADR嚴重程度方面，抗生素藥品共計發生嚴重ADR 171例（3.04%），2015和2016年的嚴重ADR略微高于2014年;全部ADR報告中，新發生同時又屬于嚴重ADR 66例（1.17%），2014～2016年新發的嚴重ADR例數基本持平（表3）。

2.5抗生素藥品新發生嚴重ADR累積系統器官及臨床表現

對新發生嚴重ADR按MedDRA術語集進行分類分析，其中皮膚及其附件損害發生率最高，20例（30.30%），其中銀屑病樣疹1例、多汗2例、紅斑疹2例、皮炎1例、瘙癢2例、蕁麻疹5例、皮疹1例、多形性紅斑2例、急性蕁麻疹2例、剝脫性皮炎2例;其次為全身性損害和呼吸系統損害，分別為10例（15.15%）和8例（12.12%）（表4）。

2.6不同年份抗生素藥品ADR的轉歸情況

2014～2016年有3165例（56.42%）痊愈，2312例（41.21%）好轉，20例出現了后遺癥（0.36%），133例（2.37%）不詳。2014～2016年抗生素藥品ADR的轉歸有效率無明顯變化（表5）。

2.7不同抗生素藥品中發生ADR的前10位情況

前10種抗生素藥品中發生ADR頻次最高的藥品為左氧氟沙星（24.14%），其次為阿奇霉素（16.31%）和頭孢呋辛（7.78%）（表6）。按照化學藥品分類辦法將所有藥品進行歸類，發生ADR最多的3類藥品分別為頭孢菌素類（2423例）、喹諾酮類（1515例）和大環內脂類（1050例）。

3討論

本研究納入的3年抗生素藥品ADR報告具有以下特點：女性發生占比高于男性;年齡>40歲的人群發生ADR的占比較高;不同給藥途徑ADR發生占比不同，其中靜脈滴注占比最高;新發生ADR及嚴重ADR發生占比較少等。針對嚴重不良反應進行個案分析還發現了皮試無效化的情況。下面將對比前期研究及文獻資料[4]，逐條針對數據特點以及典型個案進行分析。

3.1性別因素對ADR的影響較顯著

本研究中，對5630例患者的臨床資料分析后顯示，抗生素藥品ADR報告中男2617例（46.48%），女3004例（53.36%）;女性患者ADR報告數略高于男性，相對于男性，本課題組2011～2013年開展的前期研究結果中[4]，男性564例（53.46%），女性491例（46.54%），兩次研究結果有一定差別。可能由于女性患者特殊的生理周期，如月經期、妊娠期以及哺乳期使其對藥物有特殊的敏感性，導致不良反應的發生增加[7]，需開展進一步跟蹤研究以確證結論。

3.2年齡因素對抗生素類藥物ADR的影響較顯著

本研究收集5630例ADR報告，按照不同年齡分層排列，>40～50歲、>50～60歲和>60～70歲3個年齡段發生ADR的患者較多，分別為870、950、968例，占比分別為15.45%、16.87%、17.19%，提示中老年人ADR的發生率明顯大于其他年齡段。老年人隨著歲數的增加，機體及器官的代謝功能逐步衰退，對藥物的吸收、分布、代謝與排泄造成不利影響，從而降低了機體對藥物的耐受性，更易誘發藥物ADR。同時很多老年患者多伴有糖尿病、心臟病、高血壓等慢性疾病，這些基礎疾病本身以及長期用藥的特性極易誘發藥物間相互作用從而增加了用藥風險[8]，本研究中，年齡>40歲伴有糖尿病、高血壓、心臟病及其他慢性疾病為20%～30%，某種程度上也支持了這一觀點。本研究中老年患者（年齡>40歲）的例數達3664例，占65.08%，前期研究[9]中年齡>40歲的患者例數為609例，占57.7%，本研究的中老年人ADR發生比例有所增加。本研究中，年齡<10歲的患兒有716例，占全部例數的12.68%，前期研究中患兒34例，占3.22%[4]，本研究兒童發生ADR占比有所升高，兒童身體各個器官的生理功能尚未發育完全，其肝、腎等生理功能與成人有較為明顯的差別、某些藥物代謝酶分泌的不足或缺失、對某些藥物的敏感性更高、耐受性差，這些因素都會使兒童在服用抗生素類藥物時較易發生ADR。就目前研究數據來看，應該進一步加強老年患者及兒童用藥時的ADR監測意識[8-9]。

3.3不同給藥途徑與抗生素類藥物ADR發生的關聯較明顯

文獻研究顯示，不同給藥途徑對ADR的發生產生不同影響[10]。本研究5630例ADR報告中，給藥途徑大多數靜脈滴注給藥，共4046例（71.87%），前期研究中靜脈滴注給藥181例（17.16%）[3]，靜脈滴注比例增加，由于抗生素類藥物特殊的藥理學屬性，要求其需要在較短時間內達到一定的血藥濃度以抑制或消滅病原微生物，臨床上靜脈滴注的方式十分普遍。靜脈給藥在快速提升血藥濃度的同時使得患者發生藥物ADR的風險大大增加，但近期部分研究顯示，口服途徑給藥實際治療效果并不亞于靜脈滴注方式給藥[11]，遂本研究推薦臨床用藥應遵循“能口服不肌注，能肌注不靜脈給藥”的原則，并注意嚴格控制靜脈滴注的滴速，降低輸液反應發生的概率[12]。

3.4新發生及嚴重ADR分析

本研究的所有ADR報告中，新發生ADR 1047例（18.60%），其中新發生的嚴重ADR有66例（1.17%），再對比前期研究數據：新發生ADR 231例次（21.89%），新發嚴重ADR 6例（0.57%）[4]，本研究的新發生ADR有所降低，而新發生的嚴重ADR略有升高。由于抗生素類藥物品種眾多、不良反應涉及面廣，須不斷的對新發生的ADR進行總結，并及時修訂藥品使用說明書、為臨床用藥安全提供最可靠的指導，這樣可以最大程度的降低ADR發生的頻次及損害程度。我國作為仿制藥大國，仿制藥占據的市場份額巨大，而仿制藥由于其制劑工藝的不同，原料及輔料的影響都可能會引起新的ADR發生，因此，針對仿制藥的安全性以及上市后再評價也是解決新發生ADR要努力的新方向[13-14]。

3.5新發生嚴重ADR累及的系統器官機臨床表現分析

本研究收集的新發生嚴重ADR報告中，皮膚及其附件損害發生率最高，20例（30.30%），臨床表現主要為銀屑病樣疹1例、多汗2例、紅斑疹2例、皮炎1例、瘙癢2例、蕁麻疹5例、皮疹1例、多形性紅斑2例、急性蕁麻疹2例、剝脫性皮炎2例。這些ADR多在短時間內有較為明顯、強烈的表現，患者容易自己察覺。其全身性損害發生率排第2位，10例（15.15%），臨床表現主要為過敏性休克5例、暈厥2例、蒼白1例、寒戰2例。呼吸系統損害發生8例（占12.12%），臨床表現主要為支氣管痙攣加重1例、呼吸困難4例、喉水腫3例，這類ADR危險程度較高，需要進行緊急處理。ADR對其他系統的損害，如肝、腎功能，血液系統等的影響，主要體現在血尿、失眠、白細胞減少、粒細胞減少等慢性癥狀，其癥狀容易被其他基礎疾病（如腎炎、慢性白血病等）遮蔽，需要醫護人員進行細致的鑒別診斷，以保證及時發現ADR癥狀。對各類新發生的嚴重不良反應，醫護人員需要及時發現患者各項異常情況，并做好急救或應急處理。同時也要加強對相關人員的業務培訓提高其對新發生ADR的鑒別與判斷能力[15]。

3.6不同年份抗生素藥品ADR的轉歸情況分析

本研究5630例ADR報告中，3165例痊愈（56.42%），2312例好轉（41.21%），20例有后遺癥（0.36%），前期研究[4]顯示，痊愈569例（53.93%），好轉479例（45.4%），有后遺癥4例（0.38%），兩次研究結果差異不大。對一般的不良反應，如輕度的皮膚系統損害癥狀、胃腸道反應等，可以通過停藥等方式減輕或消除不適癥狀，對于嚴重的ADR，則需要對癥治療，對于出現過敏性休克等緊急情況時，還應及時采用急救藥物治療并采取必要的搶救措施。

3.7發生ADR的抗生素及其種類分析

本研究結果數據顯示，左氧氟沙星、阿奇霉素和頭孢呋辛的ADR發生例數最高，分別為1359、918和438例;發生最多的3類藥品分別為頭孢菌素類（2423例）、喹諾酮類（1515例）和大環內脂類（1050例），與課題組前期的研究結果一致[4]，這幾類藥品目前臨床應用十分廣泛，可能是造成ADR發生占比高的原因。發生ADR最多的具體藥品中，左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，該類藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強，與其他類抗生素無交叉耐藥性、使用方便、療效確切等優點，該類藥物的使用說明書中描述的常見ADR較輕，但仍應密切觀察患者的異常情況，謹防潛在嚴重ADR的發生。阿奇霉素、頭孢呋辛分別為大環內酯類和頭孢菌素類抗生素，其ADR主要包括胃腸道反應、腹瀉、皮膚系統反應以及變態反應，該類ADR的發生并不典型，需要細致的臨床觀察盡早發現嚴重的不良反應，針對小兒出現的腹瀉反應則需要及時給予支持治療[2，16-17]。

3.8皮試與ADR發生的密切聯系

許多抗生素類藥物在使用前需要對患者進行皮試，以減少急性過敏反應的發生。但是在報告中有多例患者在皮試中陰性，靜脈靜滴后仍出現各種ADR的情況。如在本研究中1例患者因咳嗽、咳痰2 d就診，診斷為支氣管炎，皮試陰性后首次靜脈滴注注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀，開始輸注2 min后患者出現頭暈、繼而胸悶、面色蒼白、全身冷汗、乏力等癥狀，立即停止輸液，更換輸液器及靜脈滴注生理鹽水500 ml，平臥、吸氧。30 min后患者癥狀開始好轉，次日癥狀消失;另患兒因支氣管肺炎在靜脈靜滴頭孢曲松鈉液（皮試陰性）后，準備更換液體時，出現嘔吐，隨后出現全身皮疹伴瘙癢，雙皮瞼水腫、無面色蒼白、無口唇紫紺，心率125次/min，全身皮膚見蕁麻疹樣皮疹，立即更換輸液器，給予甲強龍靜脈滴注，口服氯雷他定片，半小時后瘙癢緩解。這兩例患者皮試時都出現了假陰性。分析其發生原因，可能與患者機體對過敏耐受性高、合并使用抗過敏藥物或激素等、皮試液配置不當、配制的液體放置時間過長、純度過高或過低、給藥速度過快或過慢等因素有關[18]。皮試中可能會出現假陽性的問題，由于75%酒精對皮膚的刺激性可能會引起皮試區域紅暈，部分文獻中建議使用生理鹽水擦拭皮試部位，相對于酒精擦拭可以有效降低假陽性發生的概率[19]。所以要加強皮試的知識宣教，告知患者皮試前的注意事項。同時提高護士的業務水平，嚴格遵守皮試液的配置和注射的標準操作規程，并做好輸液監護工作。

綜上所述，臨床治療中在使用抗生素治療時，必須重視其對患者的治療效果，同時須密切關注藥物ADR的發生趨勢，以及與ADR發生的相關因素。應根據抗生素適應證、結合患者的生理和病理情況，選擇合理的給藥途徑來進行治療。某些特殊群體（妊娠和哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒、兒童及老年人）需要特別注意用藥風險[20-21]。應綜合考慮以上不同類型患者的生理病理狀態、年齡和肝腎功能等個體化差異因素，選擇藥品種類、適宜的給藥途徑和給藥頻次。如妊娠期患者用藥應考慮用藥對胎兒的影響，選用藥物安全性分級高的品種;老年人用藥應簡化給藥方案，從小較量開始進行個體化劑量調整[22]。同時推薦使用治療效果及ADR明確的經典藥物，并盡量避免不必要的合并用藥。另外還應該加強新增藥物不良反應的數據信息收集，結合文獻資料調整ADR預防工作的重點，并及時更新藥品使用說明書，為后續用藥提供最準確的指導。

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（收稿日期：2019-07-12? 本文編輯：劉克明）