探尋酶法新工藝讓制藥更加綠色環保

科技進步獎二等獎

——新型稀缺酶資源研發體系創建及其在醫藥領域應用

1月10日，杭州師范大學謝恬教授團隊牽頭完成的項目“新型稀缺酶資源研發體系創建及其在醫藥領域應用”榮獲2019年度國家科學技術進步獎二等獎。這是杭州師范大學首次獲得該獎項，也是杭州市屬高校首次獲此殊榮。傳統醫藥化工生產工藝中，往往存在高能耗、高污染，反應條件強烈等問題。謝恬教授團隊的獲獎項目，則是為了讓醫藥生產變得更加綠色環保。

從海濱到高原，十年尋“酶”終聞香

“創新藥、大健康產品、先進的制藥技術（綠色制藥）、惡性腫瘤等，都是我們研究的方向。研發綠色制藥技術，助力醫藥產業轉型升級，就是我們的初心和使命。”謝恬教授說，

要了解謝恬教授團隊牽頭完成的項目“新型稀缺酶資源研發體系創建及其在醫藥領域應用”，首先要了解一個名詞“酶法綠色生產工藝”。

酶是一種重要蛋白質，作為大分子催化劑，酶可以催化生物體內幾乎所有的化學反應。

謝恬團隊在研究中發現，只要找到合適的酶學性質優異的酶，就有可能用酶法綠色生產工藝解決制藥領域高能耗高污染等問題，從而實現傳統醫藥產業轉型升級和可持續發展。

然而，擺在謝恬團隊面前的問題是，關鍵酶資源缺乏，催化活性低，穩定性差。這些問題限制了藥物及醫藥中間體酶法綠色生產工藝的開發，以及酶在新藥研發中的作用。

在國家自然科學基金及浙江省和杭州市重大科技專項等12項科研項目支持下，謝恬團隊跋山涉水，從浙江舟山海域到四川阿壩州海拔4000米的高山，再到祖國西部的沙漠地帶，足跡遍布20多個省市，遍尋極端環境下的微生物樣本，提取其中的酶資源，從而建構了宏基因組文庫，創新集成宏基因組文庫及DNA—Shuffling技術用于新酶研發，構建成功新型酶庫。

在此基礎上，項目連續攻關，謝恬團隊采用結構生物學、半經驗量子力學以及分子力學等技術對酶進行優化改造，同時創新集成超低溫微波輔助固定化，多酶微膠囊固定化新技術，物理嵌套與化學交聯三維固酶限域空間等多種新型酶固定化新技術，以解決酶穩定性差的問題。

“這是個漫長的過程，我們用了大約10年時間，終于發現和改造出了一些不錯的新酶，并研發出了綠色環保、安全且成本較低的酶法綠色生產技術和工藝。”謝恬說。

據悉，“新型稀缺酶資源研發體系創建及其在醫藥領域應用”創建了包含脂肪酶、酯酶、醛縮酶、糖苷酶等500多種新型酶庫，構建了酶固定化的新技術，建立了綠色環保的技術和方法生產出了天然番茄紅素、天然葉黃素及胡蘿卜素等維生素類藥物，并且用糖苷酶修飾欖香烯開發新一代治療腦膠質瘤的抗癌新藥。

不在象牙塔里做文章，讓超十萬人過上好日子

謝恬團隊致力于研究中西醫結合防治腫瘤新藥物、瀕危中藥栽培、浙八味創新藥物研發、綠色化學、制藥工程等科教研工作30余年。謝恬說，作為制藥人，特別是對于高校的教師而言，教學、科研、產學研一個也不能少，不能象牙塔里做文章，做研究不能僅僅只發文章、申請專利，要把研究和轉化相結合，研究成果要努力轉化成經濟效益、社會效益，為老百姓的健康服務。

謝恬團隊和浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠共同創建的“葉黃素酶法綠色生產工藝”，實現了以萬壽菊為原材料，綠色工藝生產高品質葉黃素，產品出口國際。成果轉化應用后使銷售額增加了64億元，新增利稅3億多元。

該成果轉化應用后，惠及帶動云南、青海、寧夏、新疆等地發展萬壽菊種植基地30多萬畝，幫助彝族、回族、維吾爾族等少數民族家庭10多萬人年增收4.5億元，樹立了中藥產業科技扶貧的浙江模式。

以往用化學的方法從菊科植物中提取葉黃素，不僅品質不高，而且造成環境污染。謝恬團隊采用酶反應結晶法，使葉黃素提取純度從原來的80%提升到90%，生產廢水卻減少90%以上，有機溶劑使用減少60%以上。

值得一提的是，此前我國在世界上葉黃素市場占有率也隨之從5%到10%提升到70%左右。同時，在葉黃素提煉的技術水平、產品質量上，謝恬團隊的產品超過了曾經占領市場的國際大公司，其制定的標準也成為了國家標準。

而謝恬團隊科技創新助力扶貧的例子還有很多，比如之前的“欖香烯脂質體系列靶向抗癌天然藥物產業化技術及其臨床應用”項目也非常成功。

這是從浙八味溫郁金提取的抗癌活性成分欖香烯，首次采用脂質體納米制劑研發成功具有自主知識產權的抗癌新藥——欖香烯乳狀注射液及欖香烯口服乳。

從謝恬教授團隊研制并建成香烯脂質體產業化生產線以來，溫州山區的農戶每年要種植8000多畝溫郁金，從而惠及該山區1200余戶村民。

特別的“折疊床文化”，睡醒了就繼續干

在謝恬負責的浙江省欖香烯類抗癌藥物研究重點實驗室及浙江省中藥資源開發與應用工程實驗室里，每個辦公室都放了幾張折疊床。

“這是我們的‘折疊床’文化。”團隊成員隋新兵、陳俠斌笑著說，做實驗經常會到很晚，累了就在折疊床上躺一會，醒來繼續干。

“謝老師是工作狂人，幾乎沒有節假日，凌晨5點都能收到他發來的工作短訊，在科研教學上，他好像有不竭的精力，為杭師大的發展兢兢業業忘我工作。”謝恬團隊的老師和研究生告訴記者。

“團結、勤奮、學習、創新”，這是謝恬團隊整合藥學院及腫瘤學研究院的文化。自2007年以來，雖然身處高校，謝恬團隊卻沒有寒暑假，除了春節省內成員休息7天、外省成員休息10天外，其他時間不是在實驗室做研究，就是在上課、閱讀文獻或學術交流，學院和實驗室每年要舉行30多次學術沙龍及全國性學術會議。

“支持我們堅守初心的信念很簡單，就是想傳承發展中醫藥事業，幫助企業解決問題，為人類的健康事業貢獻力量。”謝恬說。