加速康復外科對胰十二指腸切除術后胃排空障礙影響的Meta分析

劉祥 侯建根 王城 董鑫 胡文偉 武步強

胰十二指腸切除術（Pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰頭癌的標準手術方式，手術操作復雜，術后總體并發癥發生率高達30%～60%[1]，術后胃排空障礙（Delayed gastric emptying，DGE）是PD 術后最常見的并發癥之一，嚴重影響患者術后康復。加速康復外科（ERAS）理念的普及為促進PD 術后患者康復提供了新的理念和方法[2，3]。目前，ERAS 在PD圍術期應用缺乏大樣本隨機對照研究。本研究采用Meta 分析方法，通過對PD 圍手術期應用ERAS 的近期療效進行系統評價，明確ERAS 對PD 術后DGE的影響，為ERAS 在PD 圍手術期安全、合理、有效的應用提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略英文檢索以“enhanced recovery after surgery”and/or“ERAS”and/or“fast track surgery”and/or“FTS”and/or“pancreaticoduodenectomy”and/or“pancreatic fistula”and/or“delayed gastric emptying”，檢索PubMed、Cochrane library；中文檢索以“加速康復外科”和/或“快速康復外科”和/或“胰十二指腸切除術”和/或“胰瘺”和/或“胃排空障礙”檢索CNKI 和萬方數據庫。檢索時間為2008年1月～2018年1月，收集符合納入標準的有關PD 中應用ERAS 的文獻。

1.2 納入和排除標準納入標準：①文獻來源為國家核心期刊及SCI 收錄的文獻；②語種為中、英文文獻；③研究對象為實施PD 手術的患者，對比兩組患者分別應用ERAS 和CPC 近期療效的文獻；④研究類型為RCT 或CCT；⑤評價指標包含（或部分包含）手術時間、術后住院時間、術后胰瘺發生率、術后胃排空障礙發生率、術后再入院率、術后再手術率、住院費用、術后近期死亡率。排除標準：①非國家核心期刊發表的文獻；②非英文的外文文獻；③非PD 的其他胰腺手術；④綜述性、評論性、非對照性、重復性文獻；⑤未報道評價指標的文獻。

1.3 數據提取由2 位評價者依據納入標準篩選文獻，如有爭議，由第3 位評價者進行評價。依據納入文獻基本信息和評價指標制定統計表。基本信息包括：第一作者、發表年份、研究類型、病例數等；評價指標：手術時間、術后住院時間、術后胰瘺發生率、術后胃排空障礙發生率、術后再入院率、術后再手術率、住院費用、術后近期死亡率。

1.4 文獻質量評價應用紐卡斯-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻進行質量評價，包括研究對象的選擇計4 分，組間可比性計2 分，結果評價計3 分，總計9 分[4]。文獻質量評分0～4 分為低質量研究，5～9 分為高質量研究。

1.5 統計學方法對納入文獻提取評價指標數據，采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.3 統計軟件進行分析。各評價指標行異質性檢驗（采用I2檢驗），若P>0.1，I2≤50%，則認為納入研究異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析；若P≤0.1，I2＞50%，則認為納入研究異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析。納入文獻數據若為計量資料用均數差（Mean Difference，MD）和95%可信區間（CI）表示；二分類變量資料用比值比（OR）和95%CI 表示。納入研究總數＞5 時，使用漏斗圖檢驗發表偏倚，反之不行發表偏倚檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果依據檢索策略，符合納入標準的文獻共24 篇，其中英文文獻18 篇，中文文獻6篇，共累計患者3 723 例，ERAS 組1 765 例，CPC組1 958 例。納入文獻的NOS 評分均＞5 分。基本信息及質量評價見表1。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 手術時間 16 篇文獻進行了ERAS 組與CPC組手術時間的對比，其中11 篇文獻采用均數±標準差形式，進行Meta 分析（見圖1），另外5 篇文獻未行Meta 分析，進行描述性評價。行Meta 分析各研究間有異質性（P<0.00001，I2=97%），采用隨機效應模型分析。結果表明ERAS 組與CPC 組手術時間差異無統計學意義[MD=-15.47，95%CI（-37.49，6.56），P=0.17]；未行Meta 分析文獻中ERAS 組與CPC 組手術時間差異無統計學意義（397.6min vs 388.2min）。

圖1 ERAS 組與CPC 組手術時間的Meta 分析森林圖

2.2.2 術后住院時間 24 篇文獻均對比了ERAS 組與CPC 組術后住院時間，其中11 篇文獻采用均數±標準差形式，進行Meta 分析（見圖2），13 篇文獻未行Meta 分析，進行描述性評價。行Meta 分析各研究間有異質性（P=0.0010，I2=66%），采用隨機效應模型分析。結果表明ERAS 組術后住院時間短于CPC 組[MD=-3.87，95%CI（-4.60，-3.15），P<0.00001]；未 行Meta 分析文獻ERAS 組術后住院時間明顯短于CPC組（11.30d vs 16.08d），且各研究均表明ERAS 組術后住院時間較短。

圖2 ERAS 組與CPC 組術后住院時間的Meta 分析森林圖

2.2.3 術后胰瘺發生率 22 篇文獻對比了ERAS組與CPC 組術后胰瘺發生率，各研究間無異質性（P=0.33，I2=10%），采用固定效應模型分析。結果表明ERAS 組與CPC 組術后胰瘺發生率差異無統計學意義[OR=0.87，95%CI（0.74，1.02），P=0.09]，見圖3。

2.2.4 術后胃排空障礙發生率 22 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術后胃排空障礙發生率，各研究間無異質性（P=0.20，I2=20%），采用固定效應模型分析。結果表明ERAS 組術后胃排空障礙發生率明顯低于CPC 組[OR=0.51，95%CI（0.42，0.62），P<0.00001]，見圖4。

2.2.5 術后再入院率 19 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術后再入院率，各研究間無異質性（P=0.76，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果表明ERAS組與CPC 組術后再入院率差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI（0.78，1.27），P=0.99]，見圖5。

2.2.6 術后再手術率 13 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術后再手術率，各研究間無異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果表明ERAS組與CPC 組術后再手術率差異無統計學意義[OR=0.87，95%CI（0.63，1.21），P=0.41]，見圖6。

2.2.7 住院總費用 9 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組住院總費用，其中5 篇采用均數±標準差形式。考慮到影響患者住院總費用的因素較多，故僅行描述性評價。9 篇文獻中ERAS 組住院總費用明顯低于CPC 組，且各研究中ERAS 組與CPC 組差異均有統計學意義（P<0.05）。

2.2.8 術后近期死亡率 17 篇文獻對比了ERAS 組與CPC 組術后近期死亡率，各研究間無異質性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應模型分析。結果表明ERAS組與CPC 組術后近期死亡率差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.58，1.54），P=0.82]，見圖7。

2.3 發表偏倚分析相關評價指標繪制漏斗圖分析發表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱性良好，發表偏倚對Meta 分析結果影響小，見圖8～14。

圖3 ERAS 組與CPC 組術后胰瘺發生率的Meta 分析森林圖

圖4 ERAS 組與CPC 組胃排空障礙發生率的Meta 分析森林圖

圖5 ERAS 組與CPC 組術后再入院率的Meta 分析森林圖

圖6 ERAS 組與CPC 組術后再手術率的Meta 分析森林圖

圖7 ERAS 組與CPC 組術后近期死亡率的Meta 分析森林圖

圖8 ERAS 組與CPC 組手術時間的Meta 分析漏斗圖

圖9 ERAS 組與CPC 組術后住院時間的Meta 分析漏斗圖

圖10 ERAS 組與CPC 組術后胰瘺發生率的Meta 分析漏斗圖

圖11 ERAS 組與CPC 組術后胃排空障礙發生率的Meta 分析漏斗圖

圖12 ERAS 組與CPC 組術后再入院率的Meta 分析漏斗圖

圖13 ERAS 組與CPC 組術后再手術率的Meta 分析漏斗圖

圖14 ERAS 組與CPC 組術后近期死亡率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

ERAS 是通過在圍手術期應用經循證醫學證實有效的方法和措施來達到促進患者術后快速康復的一種理念與方法[2]。本研究納入的文獻中，具體的ERAS 策略包括：術前針對性宣教、營養支持、避免機械性腸道準備等；術中麻醉選擇、預防低體溫、限制性補液等；術后充分鎮痛、早期拔除各種引流管、早期下床活動、血糖控制、營養支持等[29]。目前已證實ERAS 理念的應用在眾多學科中安全有效，如結直腸外科、胃外科、骨科、婦科等。但由于PD操作復雜，術后并發癥發生風險較高，因此ERAS在PD 圍手術期的應用進展十分緩慢，安全性及有效性也存在諸多爭議。本研究通過Meta 分析方法對比ERAS 組與CPC 組PD 術后的近期療效，以證實PD 圍手術期應用ERAS 策略的安全性及有效性。

胰瘺是PD 術后最嚴重的并發癥之一，是導致患者近期預后不良的主要原因。本研究結果顯示，ERAS 組與CPC 組術后胰瘺發生率無差異，表明實施ERAS 并不增加術后胰漏的發生。另外，本研究結果還表明，兩組手術時間、術后再入院率、術后再手術率、術后近期死亡率無差異，但ERAS 組患者PD 術后的總住院時間和住院費用顯著減少，分析原因可能與ERAS 組患者術后DGE 的發生率較低有關。DGE 因其病因復雜、治療困難一直困擾著胰腺外科醫生，其一旦發生會嚴重影響患者術后康復，是患者術后長期住院的主要原因。本研究結果提示ERAS 可降低術后DGE 發生率，這可能與圍手術期應用的具體ERAS 策略有關[19，22]：①術前的營養評估與支持能有效避免術后低蛋白血癥的發生，減少術后胃腸吻合口水腫的風險，有利于胃的排空；②術中ERAS 策略的應用，降低了手術創傷對機體的應激刺激，減輕了術后全身炎性反應，降低術后DGE發生的風險；③術后早期拔除胃管、早期下地活動、早期行腸內營養及早期經口進食等能有效地保存患者胃腸道功能的完整性，促進術后胃腸道功能的恢復[30]。此外，實施ERAS 策略后患者DGE 發生率降低尚與其他因素有關，如患者心理及生理的應激反應減輕。有研究表明，ERAS 可減輕患者術后炎癥反應，術后1、3、5 天血清C 反應蛋白水平降低，肝功能恢復較CPC 組更快[28]。由于DGE 的發生與多種因素有關，患者年齡、基礎疾病、營養及心理狀態等因素均可能對DGE 的發生產生影響。本研究所納入文獻類型為RTC 或CCT，ERAS 組與CPC 組患者上述情況分布比較均衡，基本可以排除這些因素對研究結果的影響，得出的結論具有較高的可信度。

本研究仍存在一定的局限性：①所納入的24 篇文獻大多為CCT，其設計和實施均未能按照隨機對照試驗進行，可能存在一定偏倚；②各研究中ERAS策略和實施不盡相同，部分研究對術后DGE 的診斷也未采用統一標準；③不同地區和醫院手術水平和圍手術期管理存在一定差異。上述因素均可能對研究結果有影響。

總之，本研究結果提示PD 圍手術期應用ERAS策略安全、有效、可行，ERAS 能降低PD 術后DGE的發生風險，縮短患者住院時間和減少住院費用，具有一定臨床應用價值。同時，本研究結果也為DGE 的防治提供了新的理念與方法。