心肌細胞增殖能力研究進展

劉羿煬

(西安交通大學附屬中學 陜西西安 710000)

一、背景

心臟是哺乳動物最重要的器官之一，心肌細胞為心臟功能的正常進行提供條件。心臟由左心房、左心室、右心房、右心室四個腔室組成。心臟內部包含有多種細胞，例如，心肌細胞(幫助心臟有規律地跳動，將血液運輸到身體各部)；平滑肌細胞、內皮細胞(血管的組成成分)；神經元、成纖維細胞(心肌細胞間的填充成分)。其中，心肌細胞位于心臟內部及表面，呈短桿狀，含有由于未分裂完全而形成的兩個細胞核，增殖能力弱，承擔著心臟收縮與舒張的功能。心臟是運輸血液、營養物質、代謝廢物的“泵”，將血液連帶氧氣運輸到身體各部分，供給全身各處的細胞完成正常的代謝過程[1-2]。

隨著人們生活水平的提高，現代人群中肥胖者大大增加。肥胖者由于脂肪顆粒在血管內的堆積而形成堵塞，導致心肌細胞得到的氧氣量減少，部分死亡，形成缺口。心臟進行應激反應，部分心肌細胞膨脹以阻塞缺口，一部分成纖維細胞分泌膠原以彌補創口，創口處形成的瘢痕無法收縮跳動，導致心臟血液運輸速率下降，進而導致全身性疾病。

如何提高心肌細胞增殖能力，成為了現如今的一個生物學問題，也成為了心臟疾病治療過程中的關鍵問題。本研究通過閱讀文獻資料的方式，了解通過某些藥物可以促進心肌細胞完成完整的有絲分裂過程，可以為心臟疾病的治療進一步提供意見。

二、不同生長發育時期，不同物種心肌細胞增殖能力變化情況

哺乳動物發育初期實驗：取第一天出生的四只小鼠分別做心臟創口處理，并在第1，2，7，21天分別對四只小鼠的心臟進行切片處理，用HE和馬松染色，發現膠原剩余量少，心肌細胞恢復能力強。取第7天出生的四只小鼠做同樣處理，觀察到，隨著出生天數的增加，膠原剩余量增加，心肌組織恢復不完全。以上實驗證明了隨著出生天數的增加，心肌細胞的增殖能力下降(如圖1)[3]。但是在小鼠青春期(即P15)時，用酶分離心肌細胞并計數，同時檢測心肌細胞增殖的相關基因發現，心肌細胞的增殖能力出現了瞬時恢復[4]。

圖1 小鼠心肌細胞增殖能力變化情況

通過對人體的實驗發現，20～30歲的人類的平滑肌細胞及內皮細胞有較大程度的增長，類似小鼠的青春期的現象。心肌細胞在年幼時有一定的更新，但是心肌細胞的數目在人的一生中基本不會改變。在初期心肌細胞的死亡與產生處于動態平衡，但人類心肌細胞的增殖能力整體上較弱[5]。而對于與人類親緣關系較近的豬而言，做同樣的心臟創口處理后，發現心肌細胞的恢復只出現在第一天，這說明豬心肌細胞的增殖能力較弱[6]。

而對于非哺乳動物的蠑螈和斑馬魚而言，對成年個體做同樣心臟創口處理并染色后發現，心肌細胞的增殖能力較為完全，這說明蠑螈及斑馬魚心肌細胞的增殖能力較強。通過以上哺乳動物及非哺乳動物的實驗結果對比，我們需要研究蠑螈等非哺乳動物，發現心肌細胞增殖能力強的原因，并實現對人類心臟疾病的治療。

三、心肌細胞的產生方式

新細胞可以由干細胞分化和原細胞分裂兩種途徑產生。但心臟中無干細胞，所以新的心肌細胞無法通過分化的方式產生。通過觀察斑馬魚及小鼠心臟創口實驗可發現：心臟在受損后可以刺激原有的心肌細胞通過退分化的方式將肌節解聚，該過程有助于心肌細胞分裂過程的完全(如圖2)[3，7]。以上結論說明，新產生的心肌細胞可以由原來已經存在的細胞通過退分化的方式增殖產生。那么，在疾病治療時，我們是否可以尋找能否促進心肌細胞退分化的藥物進行處理，從而刺激不能分裂的心肌細胞重新進入細胞周期呢？

圖2 心肌細胞可由原心肌細胞退分化產生

四、影響心肌細胞增殖能力的因素

我們可以發現斑馬魚、老鼠及蠑螈個體在出生時，即氧氣濃度較低的情況下心肌細胞的增殖能力較強，而在氧氣濃度較高的情況下，心肌細胞的增殖能力較弱。因此，設計以下實驗證明氧氣是否與心肌細胞的增殖能力有關。取小鼠分別置于高氧、低氧和普通環境下，發現置于低氧情況的小鼠心臟質量占比增多，用WGA染色的方法發現心肌細胞體積減小，因此說明心肌細胞數目增多，心肌細胞增殖能力變強，而置于高氧條件下的小鼠大致不變。向剛出生的小鼠體內注射可產生活性氧的藥物，發現在該情況下心臟質量占比大致不變，而細胞體積變大，因此說明細胞的數目減小，心肌細胞的增殖能力變弱，而在注射可降解活性氧的藥物的成年小鼠個體上發現心臟質量占比大致不變，而細胞體積減小。因此說明細胞數目增加，心肌細胞的增殖能力變強(如圖3)[8]。

圖3 氧氣濃度影響心肌細胞增殖能力

微小RNA是由15～22個堿基組成，并且無法轉錄出蛋白質，但可以調控細胞的代謝及增殖過程。通過實驗發現，隨著出生天數的增多，miR-128的表達能力變強，因此設計以下實驗證明miR-128的表達是否會影響心肌細胞的增殖。首先使幼鼠體內的miR-128基因過表達，發現心肌細胞的增殖能力變弱。而取一敲減miR-128基因的成年鼠，觀察到其心臟體積大致不變，心肌細胞體積減小，說明心肌細胞的數目增多，心肌細胞的增殖能力變強，上述實驗證明了miR-128基因的表達會抑制心肌細胞的增殖(如圖4)[9]。

圖4 miR-128影響心肌細胞增殖能力

五、討論

隨著人們肥胖率的不斷提升，心臟疾病治療的研究刻不容緩。通過哺乳動物和非哺乳動物的對比可以看出，首先，我們需研究非哺乳動物發現心肌細胞增殖能力強的原因，并實踐于人類心臟疾病的治療。其次，我們可以通過藥物刺激的方法使原有的心肌細胞通過退分化的方式將肌節解聚，使心肌細胞分裂過程完全。最后，我們可以通過注射可降解活性氧的藥物的方式使心肌細胞處于低氧環境，或通過敲減miR-128基因的方式使心肌細胞的增殖能力變強。以上方法是否在心臟疾病治療過程中可行，還需進一步的實驗進行驗證，本研究將對心臟疾病的治療提供些許借鑒意見。